早筛在医疗领域的想象空间几乎无可匹敌。这个瞄着一切健康人群的生意吸引了太多的注意力，不分性别，不分老少，不分贵贱。也因此大批的企业冲入了这个赛道，试图用自己的方式在这个市场中分一杯羹。
产业发展总有自己的规律，没有什么技术能永远繁荣。如果要做个比喻的话，早筛更像是场拉力赛，按照癌种的多寡和检测靶标的丰富度划分了不同的赛段。在第一赛段中，有些企业取得了自己的领先优势，但决定整个比赛的胜负，还为时过早。
01
该做商业化的要做商业化，该研发的也得聚焦研发
速度最快的早筛产品，已经撞到了商业化的线。
年，两个粪便检测结直肠癌的早筛产品，Cologuard和EarlyTect在美国和韩国接连获批。有一批人看到了其中的商机，准备在中国做中国的Cologuard。
中国的医疗创新经常出现这样的操作，先等国外试错，等有个成熟的商业化产品了之后再“抄作业”，确定性高，周期短。
在这场短跑比赛中，为首的有两家企业，一家叫诺辉健康，一家叫康立明。
对于该抄谁这件事情，两家企业显然有不同的理解。诺辉健康选择了Cologuard；而康立明则抄起了EarlyTect。
这两个产品差别还是挺大的，Cologuard选择了多组学的方式，7个KRAS突变点+BMP3和NDRG4两个基因的甲基化+FIT，综合了突变检测、甲基化检测和蛋白检测三个维度；而EarlyTect在检测靶标的配置上就显得有点寒酸，只有SDC2甲基化一个维度，一份将将及格的作业，但好处是快。
康立明确实也做的很快，年11月，康立明的长安心就获批了三类医疗器械证，但是药监局要求“仅作为辅助诊断供临床医生参考”。在肠癌早筛这件事上，辅助诊断是个有点鸡肋的东西。一不能面向公众推广，二来有肠镜这么好的金标准，医生也没什么动力去推。所以长安心开售之后，也没能掀起多大的水花。
另外一边，选择了效仿Cologuard的诺辉健康在产品研发和临床研究上都花了更多的时间和精力，导致直到长安心获批的两年后，诺辉健康才拿到自己的第一张三类证。
但这张三类证一下子把诺辉健康的常卫清和其他产品区隔开。在药监局的背书下，常卫清被允许用于C端高风险人群的筛查。有了这一纸证明，诺辉健康可以肆无忌惮的向C端推广自己的产品，而不像其他产品一样畏首畏尾。而接下来诺辉铺天盖地的营销推广则完全建立起了自己的市场地位，“肿瘤早筛第一证”的产品形象深入人心。
两款肠癌早筛产品在第一波的早筛商业化中取得了巨大的成功。最早撞线的Cologuard早已经成为了年销量超10亿美元的大品种；对应到国内，诺辉健康的常卫清和噗噗管在商业化的第二个年头拿下了2.13亿元的营收，已经平静了多年的早筛市场也因此翻起巨浪。
诺辉健康算是给癌症早筛商业化开了个好头，但这样的成绩并不意味着商业化已经成为了早筛领域的关键。商业化的大前提是打通监管，不论是以IVD还是LDT的形式。到目前为止，还没有第二款从产品跟上常卫清商业化的节奏，大多数的早筛产品都还在开发和验证阶段。因此与其在现阶段讨论早筛产品的商业化打法，不如先多花点精力打磨好自己的产品，从性能、成本和可及性上取得平衡，用产品本身的硬实力打通监管。
而且诺辉健康现在也有自己的问题要面对。在常卫清上积累的技术研发经验对于诺辉健康后续的产品开发并没有太多的帮助。这是PCR（聚合酶链式反应）技术的局限性。但是诺辉健康不能永远只靠常卫清一款产品。
诺辉健康把希望寄托在了幽幽管和苷证清上。幽幽管刚刚拿下了三类证，但是和常卫清不同的是，幽幽管所处的赛道行业竞争更加激烈，也没有噗噗管这样的平替先打开市场，即便是诺辉健康，幽幽管的商业推广恐怕也是一场鏖战。
而苷证清则采用了NGS（二代测序）液体活检，这是以往诺辉健康未涉足的领域，也代表了诺辉健康认为的未来方向。
02
通往泛癌种的路
对于早筛产品来说，更远的未来肯定在泛癌种早筛上。
任何领域的发展都是这样，从聚焦于单个应用场景的产品开始，逐渐发展到一揽子生意。但具体到早筛上，支撑着常卫清的PCR技术并不存在延展到泛癌种的可能性；有可能性的NGS早筛则到目前为止仍然没有一个明确的商业化方向。
这也就是技术上的代差如何在影响早筛的发展节奏。而想要完成技术迭代，可不是件单靠努力就能解决的事情，需要技术的进一步成熟，需要时间的检验，而且目前还没有份可靠的作业可抄。
中国的第一批肿瘤NGS企业在行业内卷中淘汰掉了一大帮尾部企业。近两年一级市场上迎来了一批从基因检测转向生物制药的企业，打着“背靠领先的基因组学研究平台，发现创新靶点”的旗号，实则是在伴随诊断中被卷成了麻花，只得拿着数据转战新赛道。
现在伴随诊断的场面上，主要还剩下六家头部企业，北泛生子南燃石，江浙沪的世和、臻和，加上华大基因、和瑞基因，差不多就是大浪淘沙之后剩下的第一梯队了。
但是再大的巨头也架不住集体内卷，头部企业互相卷，下面还有仍然坚持在伴随诊断的小企业跟着卷。在肿瘤NGS这个赛道里，无论大小，唯一的办法都只有突围。
要突围，得先选个好方向。从伴随诊断起步，一个选项是向诊疗的后端继续延伸，也就是近两年大热的MRD（微小病灶残留）检测；另一个选项就是向诊疗的前端延伸，也就是早筛。
MRD的优点在于市场稳定，与伴随诊断之间的衔接流畅，基本的检测逻辑也与伴随诊断靠近，可以在短时间内实现商业化；但缺点也很明显，市场空间很有限，很容易在一波爆发式增长后撞到天花板。
所以要构建企业在长周期中的想象力空间，继续讲好自己的故事，还得靠早筛。
有伴随诊断的数据量在背后做支撑，这些已经肿瘤NGS领域深耕近10年的龙头们，训练早筛算法和开展回顾性队列易如反掌。但囿于资金的限制，并不是所有企业都有能力从最开始就把所有精力扑进泛癌种早筛中。在最开始的阶段先从单癌种开始验证是个好选择，而且也有利于未来产品的标准化和申报审批。
对于第一个癌种应该要选什么，备选的选项并不多，首先，适应症人群要足够大；其次，如果能有一批比较明确的高风险人群就更好，阳性率更高，患者配合度也较高，还有利于未来的推广；第三，最好还在国内能显著高发。
从各大癌种里找来找去，肝癌是少数符合这三项条件的癌种之一。年的全球癌症负担数据显示，肝癌是全球第六高发，国内第五高发的癌种，而且死亡人数全球第三，国内第二，这就满足了“人群大”和“国内高发”两个条件；并且有一类患者显著高发——乙肝病毒携带者，临床上使用乙肝表面抗原来界定。
国内的6家头部企业，再加上诺辉健康，都在肝癌上押了注。华大数极（华大基因子公司）和和瑞基因甚至已经推出了相应的产品，一个叫华甘宁，一个叫莱思宁。
这几家企业都已经披露过部分回顾性队列研究的结果，但是根据回顾性研究得出的结论，往往不能稳定的持续到实际临床环境中。所以虽然回顾性的队列研究是必要的过程，但是最终想要得到真实可靠的研究结论，还是要依靠前瞻性研究的结果。
和瑞基因在NGS肝癌早筛是最早开展前瞻性临床研究的的企业。年，国家肝癌科学中心/医院、医院与贝瑞基因成员企业和瑞基因共同发起全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目（ProspectivesuRveillanceforveryEarlyhepatoCellularcARcinoma，即PreCar），全国数十家临床中心共同参与。
PreCar项目目前披露的先导试验的数据结果显示，PreCar中的某受试者，于年8月入组，年3月、年7月以及年3月分别完成了四次的访视。在前三次访视的过程中，HIFI模型提示这位患者是高风险人群，但甲胎蛋白、异常凝血酶原、超声检测等其他手段都没有提示肝癌发生。直到年3月，这位患者在进行影像学诊断和病理学确诊后，确实发现在肝脏上有直径约1.1公分的早期肝细胞癌，并通过射频消融手术及时进行了治疗。
这个案例虽然具有一定的局限性，但是至少可以证明和瑞的肝癌早筛项目在过去三年半的时间内一直在持续，并且已经取得了一些成果。
泛生子是另一家在NGS肝癌领域披露了前瞻性临床研究的公司。“HCCscreenInvestigationalStudy（HIT）”是泛生子与中国国家癌症中心于年启动的多中心前瞻性研究。截至年2月，泛生子表示完成了对1,名乙肝表面抗原阳性的患者的随访。数据显示，HCCscreen实现了88%的灵敏度与93%的特异性，而超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测取得了71%的灵敏度与95%的特异性。HCCscreen还实现了40.9%的阳性预测值（PPV）与99.3%的阴性预测值（NPV）。
单从数据的角度上看，HCCscreen仍然存在假阳性较多的的问题，但是相较于传统的检测方式，确实在灵敏度上有明显的提升，即使在小于三厘米的肿瘤中，灵敏度仍然可以达到85%。凭借着前瞻性临床研究的数据，HCCscreen也在年9月30日拿到了FDA的突破性医疗器械认定。
随着几家企业肝癌早筛产品的前瞻性研究队列接近尾声，肝癌早筛已经逐步逼近商业化阶段。虽然最终的胜负还没决出，但是种子选手已经各就各位，留给后来者们的机会也已经为数不多。
03
Grail的数据，到底是喜是忧？
从单癌种到多癌种是条平滑的发展曲线，但是总有些企业喜欢高举高打，也就是Grail的故事。
这家在一级市场上呼风唤雨的企业，从成立就一直在讲泛癌种早筛的故事，而且有Illumina在背后站台，各家资本也真的认可这个故事。
到了年9月，Grail突然宣布上市，招股书中披露了自己CCGA-1研究的部分数据结论。就在大家还在讨论Grail的数据的时候，Illumina突然又宣布80亿美元把Grail收购了。Grail上市的故事也戛然而止。
把这些资本操作放到一边不谈，作为泛癌种大队列的领航员，Grail的数据还是非常有启发意义。
年5月的AACR上，GRAIL公布了CCGA-3研究阶段的试验结果。数据显示，Galleri的整体敏感性为51.5%，特异性可达99.4%。这个数据乍一看还不错，但如果按患者的临床分期拆分，随着癌症患者临床分期的升级，Galleri的敏感性也逐渐提升，I期患者检测敏感性为17%，II期为40%，III期为77%，IV为90%。
相比于被ExactScience收购的Thrive之前披露的DETECT-A灵敏度27.1%的数据，Galleri确实已经有了长足的进步。但是早期癌症的筛查问题仍然没能被解决。
早期敏感性对于早筛产品来说是个大问题。分期靠后的患者已经可以通过影像学方法鉴别，如果NGS泛癌种早筛无法把癌症发现的阶段大幅提前，那么其价值将大打折扣。
Grail选择的技术路径是cfDNA（血浆游离DNA）甲基化，也是目前最热门的单一组学NGS早筛方向。在Grail披露的财报中，、年其分别投入了1.90亿美元和1.59亿美元在研发上。这些投入中的大多数都用来支持其开展的CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER四项大规模的前瞻性临床研究。如果在这样的投入下，Grail都只能做到这种限度，那么同技术路径下的后来者想要超越Grail恐怕是难上加难。而如果cfDNA甲基化不足以成为NGS早筛的最终答案，那么就势必要引入更多维度的组学数据。
说简单点，按照Grail的数据表现，cfDNA甲基化很可能不够好，未来的机会点还得看多组学NGS早筛。
Grail目前还没有转向的想法，但是已经有很多其他的公司开始在cfDNA甲基化之上引入其他的检测指标来提高自己的竞争力。
一个很典型的转向例子是燃石医学。燃石医学在早筛领域长期以来一直以cfDNA甲基化检测技术ELSA-seq为核心，并且根据其年在欧洲肿瘤内科学会亚洲年会上（ESMOASIA）公布的数据，ELSA-seq技术在中国常见的六癌种（肺癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和卵巢癌）验证集研究中的敏感性和特异性已经可以达到80.6%和98.3%。但是在年其开展的PRESCIENT研究中，燃石医学开始将分析范围扩大到液体活检多组学。
而和瑞基因的HIFI-prof技术也采用了多组学的检测方式。HIFI-prof基于NGS平台针对血液cfDNA，采用全基因组测序、MeCap等系列检测技术及相应分析算法，对包括肿瘤早期驱动基因突变、结构变异、表观变异等多组学、多维度低频变异搭建预警预测模型。
这个模型的优点在于，通过对标志物和预警预测模型的迭代优化，能够始终保持核心模型的迭代性和延展性，不断优化早筛技术性能、降低技术成本。
如果能尽量控制检测范围，那么肯定是检测的维度越少，成本优势越明显，产品的商业价值也容易实现。但是一切都要以临床价值为最优先。如果临床价值不能被体现，那么商业价值根本无从谈起。
那么现在再来反问早筛企业们一句，你们真的做好商业化的准备了么？
