控制白斑发展 https://m-mip.39.net/pf/mipso_6188252.html索尔克生物研究所南方科技大学
研
究
背
景
胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌（PDAC），5年生存率1%，诊断率低和耐药性强使其成为预后最差的恶性肿瘤之一。肿瘤微环境是决定肿瘤细胞行为的主要影响因素。胰腺癌肿瘤微环境能促进肿瘤生长、侵袭，保护其免受免疫系统的攻击，近年来，以肿瘤微环境为靶点的治疗策略在胰腺癌中做了许多探索，该研究通过对胰腺癌微环境中细胞-细胞相互作用的蛋白质组学分析，以及在基因测序和蛋白水平的免疫定量检测进一步验证发现了治疗胰腺癌新的生物标志物，提出了针对胰腺癌治疗的新策略。
研
究
方
法
研
究
结
果
1.通过对人胰腺癌细胞系和人胰腺星状细胞系基于系统蛋白质组学分析，发现白血病抑制因子（Leukemiainhibitoryfactor，LIF）是活化的胰腺星状细胞细胞（PSC）作用于胰腺癌细胞的关键旁分泌因子。其被证明可以激活胰腺癌细胞中STAT3途径，且活化的胰腺星状细胞是产生LIF的主要细胞，这些发现表明LIF参与了胰腺癌的发病机制。图1质谱分析鉴定LIF是关键的旁分泌因子。PSCs,胰腺星状细胞；PCCs,胰腺癌细胞；CM,conditionedmedium，条件培养基；NT,normaltissue，正常组织；PDCA，胰腺导管腺癌。2.LIF作用于胰腺癌细胞，促进肿瘤进展。利用KPf/fCL;Lifrf/f复合突变小鼠（LIFR缺失小鼠）来评估胰腺癌细胞的LIFR信号通路在胰腺癌发生过程中的重要性，KPf/fCL;Lifrf/f小鼠的整体存活率显著高于KPff/fCL;LifrWT小鼠，且KPf/fCL;Lifrff/f小鼠胰腺癌细胞数量和活化的胰腺星状细胞数量较少，胰腺癌细胞产生的GM-CSF和胰腺星状细胞产生的CCL11水平也较低，表明胰腺癌细胞的LIFR信号通路在胰腺癌的发展中有着重要的作用。图2LIF作用于胰腺癌细胞影响肿瘤进展（特异性敲除LIFR基因的小鼠与WT小鼠）3.LIF阻断剂可以促进小鼠癌细胞分化凋亡，导致其侵袭性变小，缓解了化疗药吉西他滨的耐药性进而提高了药物的敏感性，同时伴随Hippo、Wnt和STAT3信号通路中许多级联组分和下游靶基因表达的显著被抑制。
图3Chemo：吉西他滨化疗；
Combo：LIF阻断剂+吉西他滨联合治疗
图4.LIF抑制剂直接影响胰腺癌的化疗耐药性
4.LIF可以作为胰腺癌监测的一个生物标志物。通过在组织中检测LIF水平发现LIF水平与胰腺癌分化状态以及总生存率相关，与癌症基因组图谱(TCGA)转录组测序数据揭示的LIF基因水平平行。通过Simoa检测血液循环中LIF水平的变化发现其水平的变化与疗效相关，并且是一个独立的指标，比目前临床使用的唯一经美国FDA批准的胰腺癌（PDAC）生物标志物—CA19-9更有意义。LIF水平在胰腺癌的血液和原发组织中特异性升高，强调LIF是监测或治疗胰腺癌的一个非常有希望的生物标志物。图5a-c：利用ELISA检测组织中LIF水平，9个NT（normaltissue，正常组织），5个CP（chronicpancreatitis，慢性胰腺炎），77个PDAC患者（胰腺导管腺癌）。图5d：24名Normal(健康对照)和69名PDAC患者（胰腺导管腺癌）。图5e：28名PDAC患者（胰腺导管腺癌）。图5f：14名PDAC患者（胰腺导管腺癌）。
研
究
结
论
胰腺星状细胞和胰腺癌细胞（pancreaticcancercells，PCCs）之间的相互作用不仅能促进肿瘤的发展和转移，还能维持它们自身的活化，促进恶性循环，从而加剧肿瘤的发生和耐药性。在小鼠模型和人类胰腺癌中，胰腺中LIF的异常产生限于病理条件，并与胰腺癌发病机制相关，循环LIF水平的变化与肿瘤对治疗的反应密切相关。本文从人细胞——小鼠个体——人个体的研究发现揭示了LIF在胰腺癌发展中的作用，表明LIF可以作为胰腺癌的治疗靶点和循环标志物。通过超灵敏Simoa技术检测血液样本中的LIF水平可以满足临床应用要求样本采集简单且无创的需求，LIF的医学转化潜力不容小觑。参考文献YuShi1,WeinaGao,NikkiK.Lytle,etal.TargetingLIF-mediatedparacrineinteractionforpancreaticcancertherapyandmonitoring[J].Nature,:–.
全自动超灵敏蛋白检测研究部宋美
文案
孙津津丨编辑
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