什么症状才是白癜风啊 http://www.zgbdf.net/baidianfengbaojian/yiyuzheng/m/19314.html//介绍
胰腺癌是一种致死率高且预后差的疾病，手术切除被认为是唯一的传统治疗方法。但一方面只有20%的患者可以进行手术切除，另一方面手术切除后大多数患者仍会复发。已知BRCA基因突变是胰腺癌患病的主要原因，因此靶向BRCA治疗胰腺癌具有很好的前景。
合成致死是近些年抗癌药物研发的全新思路。针对单个基因进行治疗可能并不能取得较好的疗效，但是如果同时靶向两个或多个基因就能达到治疗癌细胞的目标。这些肿瘤特异性基因缺失可以靶向药物的应用，在诱导癌细胞死亡的同时保留正常细胞。按照这一原理，对于有BRCA基因突变的肿瘤组织，由于本身细胞周期调控缺陷，再使用PARP抑制剂时，就能有效地杀死癌细胞。现在已获批的PARP抑制剂有奥拉帕尼（Olaparib）、卢卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和Talzenna（talazoparib）。
在乳腺癌的临床试验中，奥拉帕尼III期研究(NCT)表明，与标准治疗相比，奥拉帕尼显著延长了转移性乳腺癌和BRCA1/2种系突变患者的无进展生存时间(PFS)。EMBRCAIII期研究(NCT)的结果也证实，在晚期乳腺癌和BRCA1/2种系突变患者的PFS方面，单独使用talazoparib比标准化疗能取得更好的成效。SOLO1第三阶段研究(NCT)显示，使用奥拉帕尼的维持治疗在新诊断为晚期卵巢癌和BRCA1/2突变的妇女中有更长的PFS，而且其疾病进展或死亡风险比安慰剂低70%。
本文主要描述了PARP抑制剂在这一概念内的作用机制，讨论了耐药性等问题，列举了PARP抑制剂在胰腺癌临床试验中的最新进展和成就，提供了预后和治疗反应的生物标志物实例，总结了PARP抑制剂在胰腺癌中的应用前景和潜在问题。
//合成杀伤力和HRR概念
遗传密码的正确保存对细胞的健康至关重要，因此，细胞利用一系列相互关联的分子途径来识别和修复DNA损伤。缺乏DNA损伤修复将导致突变的发生，这些突变将驱使正常细胞增殖和功能障碍，有时会导致癌症。
同源重组修复(HRR)非同源的末端连接(NHEJ)是两种DNA修复方法。HRR利用姐妹染色单体作为模板来恢复原始DNA序列，是一个高保真系统；NHEJ修复它更容易出错，容易导致染色体畸变和更微妙的基因突变。这两种双联DNA断裂（DSB）修复途径可以作为补偿机制，维持基因组的完整性。
随着对肿瘤及其分子机制的研究，合成致死性的概念启发研究人员设想是否存在主要突变基因的协同致死基因。合成致死率的概念可分为合成剂量致死率(SDL)和条件合成致死率。SDL是两个基因之间的遗传相互作用，其中基因/蛋白A的抑制与基因/蛋白B的过度表达相结合对细胞是致命的(图1a)。条件合成致死率取决于某些内在条件，如遗传背景、缺氧、代谢变化或外在条件，如应用破坏DNA的药物(图1b)。理解和应用合成致死性将极大地促进癌症治疗新型靶向药物的开发。
图1
//PARP抑制剂杀死BRCA突变细胞的机制
PARP是一种核酶，该家族具有18个成员，其中PARP-1具有重要的活性。PARP抑制剂(PARPi)可以结合到PARP-1的NAD+/-结合口袋，稳定PARP-1和DNA的结合。这一过程导致PARP-1功能障碍。因此，PARPi可能对DNA修复造成严重的损害，由于DSB修复在保持遗传物质的完整性方面起着至关重要的作用，此时HRR就作为最佳的补偿途径。那么在HRR缺乏的情况下，肿瘤细胞将不能修复DSBs，而在PARPis的作用下，最终导致有缺陷的细胞死亡。当然，PARPi有不同形式的合成致死作用模型。
除了在DNA修复中发挥重要作用之外，PARP-1还参与其他生物学过程，如染色质重塑、转录调节、缺氧反应、血管生成和上皮间质转化(EMT)。这些过程中的大多数与肿瘤发生和进展有关。
PARP-1通过磷酸化BRCA1相关的环域蛋白1(BARD1)诱导HRR发生，以促进BRCA1向病变的募集。在修复过程中，DSB末端被切除以产生3’单链DNA尾；然后，它们与重组酶蛋白RAD51结合，形成DNA蛋白复合物结构——D环。这种结构的形成是通过同源重组修复DSB的重要环节。然而，BRCA1/2突变细胞不能通过HRR进行DSB修复，导致基因组不稳定和细胞死亡(图2)。
图2
//PARPi耐药
由于PRAPi的作用机制与同源重组（HR）缺乏有关，所以任何恢复HR的方法都有可能导致肿瘤细胞产生耐药。一项研究表明miR-的改变可以调节NHEJ成分，以促进卵巢癌细胞对PARPi的抵抗；miR-下调可使BRCA1突变的乳腺癌细胞对PARPi脱敏。这些发现表明，可以检查微小核糖核酸的表达来评估PARP药物的反应。53BP1是一种核蛋白，在平衡HR和NHEJ中起关键作用；53BP1的缺失可以逆转BRCA1缺陷细胞的HR缺乏，但不能逆转BRCA2缺陷细胞的HR缺乏。
一些非HR的恢复途径也在耐药机制中起作用。PTIP是HR修复蛋白的一种，它的缺失可以稳定和保护复制叉（RF）的产生，并最终有助于出现PARPi抵抗。另一个与复制有关的因子是SLFN11。该蛋白通过调节不可逆的、延长的RF停滞来延长应激时间。同时，PARP本身的催化活性也与HR缺陷细胞对PARPi的敏感性有关。
//用于预后和治疗的生物标志物
除了将PARPi的使用扩展到胰腺癌，更重要的是在患者人群中确定使用该药物的合适人选，并思考如何克服耐药。确定潜在机制中各种基因和蛋白质之间的复杂相互关系，并开发出更准确的预测标记物是一大任务。这包括确定适合药物治疗的患者、预测单个患者的药物疗效、跟踪治疗过程中的肿瘤进展以根据需要调整剂量等。
BRACAnalysisCDx可以检测血液样本中BRCA突变的发生，是目前批准的分子伴侣诊断测试剂。虽然BRCA突变是最可靠的用于选择适合PARPi治疗的患者的生物标志物，但此法的使用仍有局限性。
检测HR缺陷也是诊断疾病的一种方法。a,BRCA1/2或其他HR因子缺失细胞在DNA损伤后不能有效形成重组酶蛋白病灶；可以通过免疫荧光显微镜检测到重组酶蛋白在细胞核中的位置来确定病灶，可以预测化疗效果。H2AX组蛋白也是一种重要的HR相关标记，它被磷酸化形成gH2AX，这种蛋白质可以通过使用gH2AX抗体的免疫荧光来检测。b,据报道，PI3K/AKT/mTOR途径的异常也与HRR相关。此外，PTEN是调节HRR的一个蛋白，可以改变HRR作为肿瘤抑制剂的活性，使PI3K/AKT途径失活，PTEN缺失可导致HRR缺乏。范可尼贫血蛋白和表观遗传BRCA1失活也被证明是PARPis的潜在生物标志物。
PARP-1是PARPi的主要靶标，但目前还没有检测PARP-1作为生物标志物的方法。相反，与PARP-1相关的因素可以作为预测指标。例如，CDK5沉默与PARP-1抑制剂的合成致死率有关。研究表明，REV7位于53BP1的下游，可诱导BRCA突变细胞中的DSB修复，而53BP1或REV7的缺失可导致PARPi耐药。一些NHEJ途径相关的蛋白也可以作为生物标志物。
//与胰腺癌治疗相关的临床试验
目前，已有26个PARPi临床试验在进行中（表1）。其中Olaparib有10项记录；单药治疗多在II期或III期，联合治疗多在I期或II期。Veliparib有9项记录，联合治疗试验大多在I期或II期。此外，Rucaparib、Talazoparib和Niraparib分别有4、3和3个记录，主要在I期或II期。
//PARP抑制剂在胰腺癌中运用的前景
根据合成致死原理，最广泛的研究是对于BRCA基因缺失细胞中不能有效修复的DNA损伤。然而，除了BRCA之外，还有一些可能引发HRR缺陷的“基因”。在胰腺癌的突变基因测序研究中也发现了这类作用的基因，这无疑扩展了该疾病的靶向位点。
临床应用于胰腺癌的PARPi是Olaparib，它已被用作转移性胰腺癌患者维持治疗的单一疗法，这些患者在一线铂类化疗后16周内未出现疾病进展。POLO（PancreaticCancerOlaparibOngoing）试验根据分子标记和胰腺癌维持治疗的第三阶段临床研究，开启了精准医疗的新时代。这一结果无疑将促进胰腺癌基因检测的发展。关于POLO试验仍有一些问题值得讨论。首先，POLO试验结果显示仅在某些方面有所改善，这不足以保证一种药物在某种癌症中的广泛使用，因此临床试验样本量应该增加。利用进一步的研究来确定药物的广泛适用性。第二，PARPi是否可以作为一线用药或术前新辅助治疗还需要进一步研究，是否可以与其他化疗、放疗或靶向药物联合使用达到更好的疗效也值得研究。而且，POLO研究的好处有限；在胰腺癌患者中，BRCA突变患者的比例很小，因此，将其扩展至无BRCA突变患者的应用尤为重要。
//原文信息
本文于年3月2日在线发表于杂志：《MolecularCancer》，第一作者是HengZhu，MiaoyanWei，JinXu，通讯作者是虞先濬教授和施思主治医师，通讯单医院胰腺外科。
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