细菌为什么能定植在肿瘤中微生物专题 [复制链接]

-肿瘤组织微生物组研究纵览

ProteinCell：微生物，肿瘤微环境中的不速之客

Science：份7类肿瘤组织实证肿瘤细胞和免疫细胞中存在细菌

Nature：血液和组织微生物组可诊断癌症

如前所述，肿瘤组织中存在细菌，并且不同的肿瘤类型存在的细菌种类也各有不同。那么这些细菌是如何定植到肿瘤组织中？定植下来的细菌又在肿瘤内发挥着怎样的作用？

其一、伴随肿瘤生长的血管生成是一个不完美的过程，导致血管系统出现紊乱或出现“漏洞”，这可能会让血液中循环细菌进入肿瘤组织中。

其二、肿瘤是人体的免疫特免区。这个特征意味着细菌可以在肿瘤内增殖，而它们出现在身体其他部位则会被宿主免疫系统清除。

其三、许多实体肿瘤区域处于缺氧状态，与健康的周围组织相比，这里较低的氧气水平提供了一个适合兼性和厌氧细菌增殖的环境。

其四、肿瘤内的坏死区营养很丰富，又会促进细菌增殖。

图1肿瘤为细菌提供独特又宜居的环境

根据已有的研究，定植在肿瘤内的内源性细菌可以对肿瘤发挥三方面的作用。

目前有关定植在肿瘤内的细菌对宿主免疫应答影响的报道还不多，主要是对胰腺癌进行了一些研究。近期一项胰腺癌微生物组研究得出结论，不管是小鼠还是人，胰腺癌组织中的微生物菌群都比正常胰腺明显丰富。清除微生物群可以防止侵袭前和侵袭性胰腺导管腺癌(PDA)，而从患PDA的宿主中移植细菌会逆转这种保护。PDA微生物群是通过差异激活单核细胞Toll样受体，产生一种耐受性免疫程序。细菌清除可以通过上调PD-1的表达来实现靶向免疫检查点的免疫治疗疗效[2]（查看瘤内微生物是如何促进胰腺癌发生？）。其他研究已经在PDA存活率增加的患者的肿瘤内发现了不同的微生物图谱，表明细菌可能与长期生存有关[3]。

众所周知，细菌具有借助内源性酶转化有机化学物的能力。通过对小鼠结肠癌模型的研究，发现细菌可以将化疗药物吉西他滨代谢成它的非活性形式。吉西他滨耐药性是由瘤内丙型变形菌纲诱导，会因抗生素处理而消除。吉西他滨通常用于治疗PDA，推测肿瘤内细菌可能与其耐药性有关。在检测的例人PDA中，86例(76%)呈细菌阳性，主要为丙型变形菌纲[4]。这可能会促进更有针对性的化疗方法的开发，使用抗生素选择性地清除那些已知的有抑制治疗作用的细菌，而在治疗之前将增强疗效的细菌引入到微环境中，则可以提高治疗效果。

考虑到细菌具有在肿瘤组织中选择性生长的独特能力，通过注射工程菌可以在肿瘤内产生药物进行治疗[5-7]。利用合成生物学方法，细菌也可以被改造成能“感知”它们周围的环境，进一步提高它们的治疗或诊断能力[8,9]。通过分析肿瘤的微生物群，可能会发现细菌选择性地在肿瘤中定植，或者从身体的其他部位到肿瘤有显著的梯度增加。这类细菌的发现将减少对特异性基因工程菌的需求，因为它们将在全身给药后自然定植于肿瘤。然而，这样的做法要成为现实，仍然面临着相当大的挑战。

1.WalkerSP,TangneyM,ClaessonMJ.Sequence-BasedCharacterizationofIntratumoralBacteria-AGuidetoBestPractice.FrontOncol.Feb21;10:.doi:10./fonc..00.PMID:;PMCIDMC.

2.PushalkarS,HundeyinM,DaleyD,etal.ThePancreaticCancerMicrobiomePromotesOncogenesisbyInductionofInnateandAdaptiveImmuneSuppression.CancerDiscov,,8:-.

3.RiquelmeE,ZhangY,ZhangL,MontielM,ZoltanM,DongW,etal.Tumormicrobiomediversityand