伦敦玛丽女王大学和郑州大学的研究人员开发了一个强大的治疗平台，利用一种改良的痘苗病*（VV）治疗胰腺癌（PaCa）。最新报道的研究表明，溶瘤病*（OV）与其他药物联合使用可显著延长胰腺癌临床前模型的生存期。研究小组希望临床试验能在几年内开始。
研究人员在评论这种新的治疗方法时说：“目前胰腺癌患者的预后已有数十年没有改善，因此我们迫切需要能够提高长期生存率的新疗法。我们的平台提供了一个令人兴奋的新机制来攻击这些患者的肿瘤，我们很高兴得到了MRC（医学研究委员会）的进一步资助，通过临床前*性试验和病*制造来支持该项目，希望我们能在未来三年内把这个平台推进到I期临床试验。”
他们的研究发表在《JournalforImmunoTherapyofCancer》上，文章标题为“AsystematicallydeliverableVacciniaviruswithincreasedcapacityforintertumoralandintratumoralspreadeffectivelytreatspancreaticcancer”。
作者写道，癌症已成为全球日益增长的负担，预计到年，全球癌症发病率将增加62%。然而，现有的治疗方法受到“低效和无法忍受的副作用”的限制。胰腺癌是全球第七大癌症死亡原因，年报告的新病例超过45万，死亡人数达到43.2万。胰腺癌也是所有常见癌症中存活率最低的，只有不到7%的患者存活5年或更长时间。这种疾病通常在晚期或已经转移时被诊断出来，使治疗变得困难。
单纯化疗和放疗治疗胰腺癌相对不成功，虽然切除肿瘤的手术提供了最佳的生存机会，但80%以上的患者最终死于局部复发和/或远处转移。此外，研究小组还指出，尽管免疫疗法如免疫检查点抑制剂（ICI）已成为一种有前途的新治疗方法，但胰腺癌尤其对ICI单一疗法无反应。“虽然免疫治疗如免疫检查点抑制（ICI）已经成为一种有前途的癌症治疗新方法，但PaCa尤其对ICI单一疗法没有反应。”研究小组说。
溶瘤病*（oncolyticvirus，OVs）是一种能选择性地感染和破坏癌细胞并引起强烈抗肿瘤免疫反应的工程病*。虽然溶瘤病*疗法是一种很有前途的新疗法，但目前的溶瘤病*疗法无法对患者产生长期的治疗效果，而且治疗必须直接进入肿瘤内——这种途径对于深层包埋的肿瘤或扩散到全身的肿瘤是不可行的。
英国和中国的研究人员开发出了一种新的胰腺癌治疗方法，该方法采用了溶瘤痘苗病*，经过改进可以提高其安全性，在肿瘤内和肿瘤之间扩散的能力以及激活有效的抗肿瘤免疫反应的能力，以及证明与ICI免疫疗法相结合的有希望的协同抗肿瘤作用。
这项研究建立在该小组先前工作的基础上，该小组通过删除两个病*基因开发出一种改良的痘苗病*。通过结合使用改良病*和可防止机体免疫细胞破坏病*颗粒的临床可用PI3Kδ抑制剂的治疗，该团队创建了一个有效的系统治疗平台，专门针对胰腺肿瘤，并在临床前模型中激活针对肿瘤的免疫系统。
“我们最近描述了一种新型的胸腺嘧啶激酶（TK）缺失，N1L基因缺失的VV，VVLΔTKΔN1L，它在多种体内肿瘤模型中均显示了有效的基因缺失驱动的肿瘤特异性，抗肿瘤免疫活性和有效功效。”作者解释说，“此外，我们开发了一个平台，该平台基于对PI3激酶δ（PI3Kδ）的瞬时药理抑制作用来改善VV的静脉内输送，以防止巨噬细胞吸收病*，这是限制全身给药的主要因素。”
在他们最新报道的研究中，为了提高治疗平台的疗效，研究小组通过修改病*的基因密码来重新设计病*，从而产生一种对病*在肿瘤内和肿瘤间传播能力至关重要的蛋白质的额外的、改变过的拷贝。研究小组还为该病*配备了IL-21，这提高了该病*触发针对癌症的免疫反应的能力。“我们用白细胞介素-21（IL-21）武装这种病*，以改善抗肿瘤免疫反应的诱导，从而产生VVLΔTK-STCΔN1L-IL21（以下简称VVL-21）。”
研究表明，这种新型VVL-21痘苗病*在胰腺癌临床前模型中的应用有效地重建了抑制性肿瘤微环境（TME）以触发有效的抗肿瘤免疫反应。他们指出：“除了增强先天性抗肿瘤免疫反应外，VVL-21还增强了适应性T细胞免疫，病*治疗不断提高全身和肿瘤内效应和记忆T细胞群体，而IL-21进一步加剧了对效应CD8+T细胞群体的影响。”
重要的是，VVL-21治疗也使肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗敏感。研究小组的实验证实，VVL-21、PI3Kδ抑制剂和免疫检查点抑制剂这三种疗法的结合，创造了一个强大的系统性治疗平台，显著延长了许多不同的复杂胰腺癌临床前模型的生存期。静脉注射VVL-21成功地重塑了抑制肿瘤的微环境，从而促进了抗肿瘤免疫。
他们总结道：“在胰腺癌的动物模型中，这种药物具有良好的反应性并能提高长期存活率。重要的是，用VVL-21治疗可使肿瘤对免疫检查点抑制剂α-PD1敏感。PI3Kδ抑制剂、VVL-21和α-PD1的联合应用为胰腺癌的治疗创造了一个有效的平台。”
研究人员说：“该平台通过便捷的给药方式（静脉注射），可同时针对胰腺癌的多个方面提供强大的治疗方法，显著改善胰腺癌患者根除疾病和预防复发的前景。该平台还适用于治疗其它类型的人类肿瘤。”
在获得MRC的额外资助后，该团队现在希望采取必要措施，将病*治疗系统带入I期临床试验，以确定其在临床中的潜力。正如作者总结的那样，“这些结果共同描述了一个合理构建的基于OV的治疗平台，有效地解决了当前基于OV的平台在临床开发中的许多不足，并可能扩展ICI治疗的前景。”
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