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胰腺癌被称为癌中之王，预后很差，不幸的是胰腺癌的药物治疗进展非常缓慢。随着技术的进步和精准治疗理念的普及，越来越多的靶点成为胰腺癌的潜在治疗目标。美国MDedgeHematologyOncology中心的HaniM.Babiker教授和rachnaT.Shroff教授为我们盘点了胰腺癌新药研发的前沿进展。

Tips

1

胰腺癌预后不良，目前正在努力开发更有效的治疗方法。

2

靶向DNA损伤修复通路、细胞存活通路、基质调节剂和免疫治疗药物是目前胰腺癌药物研发的热点。

3

最近，靶向细胞存活通路、DNA损伤修复通路和基质的药物，包括免疫调节分子，看起来很有前景。

胰腺癌(PDAC)死亡率高，是美国第四大癌症相关死亡原因。年，据估计，胰腺癌造成的死亡人数为55，人，死亡人数为44，人1。流行病学显示，胰腺癌5年生存率仅为8.5%(至年)。在年之前，胰腺癌的治疗主要是吉西他滨辅助和姑息性方案。然而，两项具有里程碑意义的研究促使FOLFIRINOX和蛋白质结合紫杉醇联合吉西他滨成为治疗转移性胰腺癌的一线方案。2,3

Dr.HaniM.Babiker

虽然这些方案还没有进行头对头的比较，但回顾性研究已经证明了类似的效果4。吉西他滨是胰腺癌辅助治疗的主要药物，5年生存率(OS)为20.7%，而单纯惠氏手术为10.4%5。ESPAC-4研究评估了卡培他滨联合吉西他滨与吉西他滨单用在随机III期试验中的作用。结果显示，中位OS有利于联合用药组(28.0vs.25.5个月，危险比

尽管取得了上述令人鼓舞的结果，胰腺癌的预后仍然很差，目前正在努力开发更有效的治疗方法。针对DNA损伤修复途径(DDRP)、基质调节剂和免疫治疗的药物是目前胰腺癌药物开发的热点。

rachnaT.Shroff教授

01

DNA损伤修复抑制剂

据估计，在胰腺癌中，DDRP基因的体细胞突变(同源重组)发生率为3.9%~35.0%8,9。胰腺癌中比较常见的生殖细胞和体细胞DDRP突变包括BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK1、CHEK2、ATM和FANCA/B/C。历史上，携带这种突变的肿瘤似乎对铂类治疗有反应。此外，考虑到胰腺癌中存在BRCA和BRCA突变，PARP抑制剂在这类患者中有过相关研究。

一项II期试验中的16例经治BRCA突变型胰腺癌患者对ABT-显示无效，尽管有4例患者在4个月或更长时间内疾病稳定10。此外，一项试验评估了rucaparib在一二线治疗进展后BRCA1/2突变患者中的疗效，显示部分临床疗效(总有效率为15.8%，疾病控制率为31.6%)和安全性11。然而，人们注意到，许多有反应的病人，包括一位完全缓解病人以前都对铂类治疗敏感。因此，考虑到潜在的协同效应，有人假设在胰腺癌和DDRP突变患者中将PARP抑制剂与铂类药物联合使用。

I期试验研究了联合使用顺铂、吉西他滨和增强剂量的ABT-在BRCA突变型和野生型胰腺癌患者中的作用12。II期试验中剂量联合吉西他滨和顺铂的ABT-推荐剂量为80mg（第1至12天）。BRCA突变组的客观反应率占77.8%(7/9例)，BRCA突变组中位OS为23.3个月，野生型患者为11个月。正是由于这些阳性结果，比较吉西他滨、顺铂联合ABT-与否的随机II期试验正在进行中(NTC)。

此外，一项目前正在进行中的II期研究(NCT)评估了olaparib在“BRCAness表型”中的作用(包括ATM/ATR/CHEK1/和CHEK2突变以及PTEN/CCNE缺失)，这项研究的初步结果显示，对这种药物的耐受性很强，但在对铂敏感的具有DDRP阳性突变的BRCA野生型以及具有BRCA突变肿瘤家族史的患者中疗效更好13。

一项进行中的III期试验正在评估olaparib在一线铂类治疗敏感的患者中的作用(NCT)，这些数据强调了将DDRP突变型胰腺癌患者划分为一个特殊亚群的重要性，这些患者的靶向治疗可能被证明是有效的。针对不同来源靶点的其他研究，如RAD51与其他疗法(铂类或PARP抑制剂)相结合，也可能是有希望的。此外，考虑到一种协同致死方法，针对非同源的末端连接途径例如Ku70/80异二聚体蛋白，与其他药物联合使用可能是一个有趣的靶点14。这些都有可能成为DDRP突变胰腺癌患者有前途的分子靶点。

02

基质抑制剂

据推测，胰腺癌周围的密集间质和独特的肿瘤微环境是导致疾病死亡的原因之一。基质由胰腺星状细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、静止免疫细胞、血管、细胞外基质、细胞因子和生长因子组成15。细胞外成分包括胶原蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖、透明质酸和蛋白酶。有人认为，这种基质导致肿瘤药物转运的减少，是缺氧环境的一个主要原因，使恶性细胞得以蓬勃发展。

许多针对基质关键成分的药物已经开发出来，并处于不同的发展阶段。针对透明质酸(HA)的佩格透明质酸酶(PEGPH20)已在基因工程小鼠模型中被证明能降低基质内的HA，从而改善灌注和药物的释放。此外，联合化疗后肿瘤生长被抑制。

这项临床前工作导致了PEGPH20联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇的随机II期试验，本研究显示与吉西他滨和白蛋白紫杉醇联合使用后高HA患者的无进展生存率(PFS)、(HA50%；ORR45%vs.31%)和中位OS(11.5vs8.5个月)ORR有改善16。Halo--是一项正在进行的临床试验，目的是研究PEGPH20联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇作为一线方案治疗高转移性胰腺癌(NCT)的疗效。相反，SWOGSII期研究评估了mFOLFIRINOX与mFOLFIRINOX联合PEGPH20的情况，结果表明联合组的存活率较低(7.6个月vs15.4个月)17，提出了PEGPH20与化疗药物相互作用的问题。

结缔组织生长因子(CTGF)在胰腺癌中大量表达，导致基质过度纤维化。抗CTGF单克隆抗体FG-9显示通过改善药物给药而增强小鼠模型中吉西他滨的疗效。年，美国食品和药物管理局授予FG-9(Panrevlumab)快速通道的称号，用于治疗局部晚期、无法切除的胰腺癌患者。这是基于一项有希望的II期研究，该研究评估了吉西他滨和蛋白质结合紫杉醇与FG-9联合方案对比安慰剂治疗局部晚期无法切除胰腺癌的疗效18，结果显示FG-9组的中位PFS有明显改善(18.4个月vs10.4个月)，但中位OS没有达到。

其他潜在的基质靶点包括BET抑制剂、HGF/c-met途径抑制剂和Rho-激酶抑制剂。随着从这些正在进行的试验中获取更多的数据，我们希望能更好地了解调节胰腺肿瘤微环境的治疗方法。

03

免疫治疗

免疫治疗在胰腺癌中的作用尚不完全清楚。胰腺癌肿瘤微环境总体呈免疫抑制状态。胰腺癌星状细胞分泌免疫耐受因子，抑制或失调T调节细胞、CD8T细胞、自然杀伤细胞和髓源性抑制细胞的活性。对胰腺癌免疫治疗的系统回顾性和Meta分析未能揭示胰腺癌免疫治疗的巨大获益，而且大多数研究要么是小型研究，要么还没有发表，尽管一些试验仍在进行中19。

ECLIPSE是一项IIb期研究，研究表达GM-CSF(GVAX)和间皮素CRS-异基因的胰腺癌细胞刺激胰腺癌天然免疫和适应性免疫的联合作用20。这项试验未能显示联合化疗的优越性，尽管CRS-单组的存活与化疗相似。

Le等人还研究了ipilimumab和GVAX疫苗在Ib阶段的联合应用，其中30例患者被随机分配接受ipilimumab和ipilimumab联合GVAX。试验表明，联合组患者比单独使用ipilimumab的患者有更好的1年OS效益(7%vs27%)。Weiss等人研究了吉西他滨和白蛋白结合紫杉醇中加入pembrolizumab的情况，虽然未达到CR15%的主要终点，但这组接受化疗的患者的中位PFS和OS分别为9.1和15.0个月21。然而，目前正在进行的新型免疫治疗分子的其他试验还包括抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体(Nct)、抗淋巴细胞活化基因-3(LAG3，NCT01968、CD40激动剂抗体(CP-、和RO；NCT)、CCR2抑制剂(PF-；NCT)和肿瘤病*(NCT、NCT52808和NCT)。

04

其他靶点

在90%以上的胰腺癌中会发生KRAS突变，是这种癌症增殖和生长的诱因。30多年来，开发出靶向KRAS的药物一直是一个挑战。最近，一种选择性共价KRAS抑制剂在临床前研究中显示出了希望22。

针对KRAS的靶点包括直接与RAS结合的药物，抑制RAS与其激活剂SOS的相互作用，以及靶向其效应物RAF的药物。第三种方法是共价瞄准G12C具有亲电GDP模拟突变或瞄准开关II环区域下的变构袋，该区域暴露于GDP结合状态。ARS-有效地靶向开关II环区域，并在临床前研究中证明了它的有效性。

RNA干扰(RNAi)是另一种直接靶向KRAS的方法，并在突变小鼠模型中进行了探索。一种RNAi，siG12D-Loder，在I/IIa期试验中在药物使用后每周使用吉西他滨，并在扩大队列中使用FOLFIRINOX23。试验显示，12例患者中有10例病情稳定，2例部分缓解。中位OS为15.12个月，18个月生存率为38.5%.尽管在临床前取得了一些进展。

JAK/STAT通路参与胚胎干细胞的更新和增殖。已有研究表明，STAT3突变导致了胰腺癌的癌变和“干细胞”表型，导致了肿瘤进展。在临床前研究中，抑制STAT3可以改善药物的释放和对吉西他滨的反应。一项关于BBI-联合吉西他滨和蛋白质结合紫杉醇的I/II期研究显示有效率为55%，一项随机III期试验目前正在进行中(NCT)24。正在研究的其他有趣的途径包括Notch和Wnt通路抑制剂，新的化疗分子继续引起了人们的兴趣。RX-是一种口服的抗代谢物，由UCK2激活，在胰腺癌中过表达。RX-单一治疗在I/II期试验中显示了疗效，目前正在与蛋白结合紫杉醇联合应用于转移性胰腺癌患者的一线治疗(NCT，结果似乎令人振奋，因为显示了耐受性和有希望的早期疗效25。

结语

胰腺癌是一种预后不良的疾病，然而，近来针对细胞存活途径、DDRP和基质(包括免疫调节分子)的药物似乎很有希望，我们期待正在进行的临床试验的结果带给我们新的惊喜。

参考文献：

1.CancerStatFactsancreaticCancer.NationalCancerInstitutewebsite.seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html.AccessedOctober8,.

2.ConroyT,etal.NEnglJMed.;:-25.

3.VonHoffDD,etal.NEnglJMed.;:-.

4.CartwrightTH,etal.DrugsRealWorldOut
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