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历史回顾丨医院胸部肿瘤青年医师精彩亮相WCLC故事一：ROS1基因融合与化疗疗效
研究一：ROS1基因与化疗疗效
编码ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）的基因的染色体重排定义了非小细胞肺癌（NSCLC）的一个独特的分子亚群。约1%至2%的非小细胞肺癌患者发生ROS1重排。ROS1融合已被确定为驱动基因，已确定的融合伙伴包括CD74、SLC34A2、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3、KDELR2和CCDC6。由于高度相似的酪氨酸激酶结构域，临床研究前和临床研究数据表明ROS1可以通过ALK抑制剂来靶向治疗。几项有限患者的研究表明，ALK抑制剂克唑替尼对患有ROS1易位患者的非小细胞肺癌有效。在中国，由于缺乏疗效和*性数据，克唑替尼并不常用于ROS1易位的NSCLC患者。化疗药物是目前治疗ROS1易位NSCLC患者的标准。对于ROS1易位的患者，目前临床上推荐以铂类为基础的化疗。
在ALK易位患者中，以培美曲塞为基础的治疗方案的疗效优于其他方案。此外，在接受培美曲塞化疗的非小细胞肺癌患者中，较低的TS水平与较好的临床疗效显著相关。近期研究表明，与ALK易位相比，ALK易位肿瘤标本中的TSmRNA水平明显降低，这可能部分解释了该人群中培美曲塞化疗的临床结果。然而，与ALK易位非小细胞肺癌相比，ROS1易位的发生率较低，因此对ROS1易位标本中TSmRNA水平的研究并不充分。目前尚无培美曲塞化疗疗效的临床疗效数据。
ROS1阳性患者临床病理特征
肺腺癌患者34例，其中男性16例，女性18例，发现ROS1易位，发生率为1.9%（34/）。4例患者有吸烟史。根据病理及临床分期，确诊为IIIB/IV期15例，诊断为I-IIIA期19例。
表1：不同基因状态临床病理特征比较
临床病理比较
本研究共选择了46例ALK易位患者，32例KRAS突变患者，50例EGFR突变患者，42例EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者与ROS1阳性患者。ROS1阳性和ROS1阴性患者吸烟史有差异。其他方面各组在性别、年龄、分期和组织学上均无差异。
图1、2：基于培美曲塞一线化疗与非基于培美曲塞一线化疗（P=0.）PFS和培美曲塞单药与铂类联合化疗（P=0.）；图3：基于培美曲塞一线化疗在ROS1阳性，ALK阳性，KRAS突变，EGFR突变和泛阴性患者中的比较（P=0.）治疗疗效对比
共有23例ROS1易位患者接受一线姑息性化疗（15例诊断时为IIIB/IV期，8例复发）。12例ROS1易位患者接受铂/培美曲塞一线治疗，另外11例接受铂类为主的双药方案治疗（7例使用吉西他滨，4例使用多西他赛）。6例患者接受了单药培美曲塞作为二线或三线治疗，13例接受了另一种单药治疗。所有患者在一线治疗后均未使用维持疗法。采用一线铂/培美曲塞的中位PFS为6.8个月，而其他以铂为基础的双重方案的中位PFS为5.0个月（P=0.）。接受单药培美曲塞的患者的平均PFS为4.7个月。相比之下，使用其他单药的中位PFS为3.3个月（P=0.）。总的来说，在选择用于比较的名患者中，有27名、22名、34名和27名ALK易位、KRAS突变、EGFR突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者接受了一线铂/培美曲塞治疗。所有患者一线铂类/培美曲塞化疗的平均PFS为5.2个月。ROS1易位、ALK易位、EGFR突变、KRAS突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的PFS分别为6.8、6.7、5.2、4.2和4.5个月（P=0.）。一线铂类/培美曲塞化疗的PFS在ALK/ROS1阳性和ALK/ROS1阴性患者之间有明显差异（6.7对4.6个月，P0.），而ALK易位和ROS1易位患者之间无差异（6.8对6.7个月，P=0.）。对于单药培美曲塞治疗的患者，未发现ROS1易位、ALK易位、EGFR突变、KRAS突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者之间的疗效差异（P=0.）。
TSmRNA比较
ROS1易位、ALK易位、EGFR突变、KRAS突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的TSmRNA水平分别为±×10?4,±×10?4,±×10?4,±×10?4,和±×10?4。ROS1易位患者的TSmRNA水平明显低于KRAS突变和EGFR突变患者（P=0.）。ROS1易位患者的TS水平有低于EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的趋势(P=0.11）。ROS1易位组和ALK易位组之间的TSmRNA水平无差异（P=0.64）。
结论
结果表明ROS1易位患者可能受益于以培美曲塞为基础的化疗，并且在这个亚组中TSmRNA水平较低。对于ROS1易位非小细胞肺癌患者，还需要对大量患者进行前瞻性研究，以确定不同化疗方案的临床疗效。
故事二：RET基因融合特征
研究二：RET基因融合特征
随着新兴生物技术的迅速发展，EGFR、KRAS、ALK、ROS1、HER2、PIK3CA和BRAF的许多突变基因已被确定为非小细胞肺癌(NSCLC)的关键遗传改变，尤其是在肺腺癌中。其中，RET重排在非小细胞肺癌中被认为是一种新的遗传变异，在肺腺癌中的发生率为1-2%。由于非小细胞肺癌中RET重排的罕见，仅报道了约例。一些研究表明，RET重排在女性、青年和不吸烟者中发生得更频繁，但也有其他研究不支持这一点。同时，关于选择重排作为一个预后因素还存在一些争议。此外，对于RET重排的患者，没有现成的预防性靶向治疗。化疗仍然是晚期病例的首选。众所周知，一些分子标志物，如胸苷酸合成酶（TS），可以预测以培美曲塞为基础的化疗的临床效果。然而，没有关于RET重排患者的报告。
表1：RET融合临床特征
临床病理特征
入选11例RET重排患者，占例患者的1.8%。有6名女性和5名男性，平均年龄为54岁（范围:36-76岁）过去或现在的吸烟史(n=3)，从来不吸烟(n=8)。所有分期在诊断时表现如下:Ⅰ(n=4)、Ⅱ(n=2)和IIIA(n=5)。根据肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类，其亚型为附璧为主型(n=5)、微乳头状为主型(n=2)、实性为主型(n=2)和乳头状为主型(n=2)。与RET重排阴性患者相比，RET阳性患者中有更多的附璧为主腺癌亚型患者。
表2：RET融合阳性与阴性患者临床特征比较
基因结果
12名患者的RET重排筛查呈阳性。一个由FISH和NGS共同判定的阴性病例被归类为RET阴性。RET重排包括KIF5B–RET(n=9)和CCDC6–RET(n=2)融合。荧光原位杂交结果显示RET重组细胞的范围为21%-81%。在11名患者中，有4名患者同时检测到驱动基因。EGFR突变(n=1)、MAP2K1(n=1)、CTNNB1(n=1)和AKT1(n=1)。
图1：TSmRNA在不同基因亚型的检测
TSmRNA检测和比较
作为比较，名RET阴性患者中的连续选出个腺癌样本(EGFR突变，n=65；ALK融合，n=15；EGFR/ALK/RET野生型，n=40)。RET阳性患者和其他基因改变患者的临床病理特征没有差异。在RET阳性和阴性患者中，TSmRNA水平分别为±×10-4和±×10-4(P=0.)。在EGFR阳性、ALK阳性、EGFR/ALK/RET野生型和RET阳性样本中，TSmRNA的平均水平分别为:±78×10?4,±×10?4,±73×10?4,±×10?4。
治疗与预后
术后6例复发或转移。所有患者均接受一线铂类方案治疗，包括培美曲塞/铂类(n=4)和吉西他滨/铂类(n=2)。4名接受培美曲塞/铂治疗的患者的平均PFS为7.5个月。在例TSmRNA检测患者中，64例复发后接受一线培美曲塞/铂类化疗.RET阳性患者的PFS比阴性患者长(7.5月vs5.0月，P=0.)。名患者的中位OS为52.0个月(95%置信区间:49.7–54.3)。RET阳性和阴性患者之间不存在生存差异(58.1月vs52.0月，P=0.)。
表3：TSmRNA临床特征的比较
结论
RET重排代表了肺癌的临床亚型。它更常见于附璧为主型腺癌的亚型。RET重排患者可能从基于培美曲塞的方案中获益更多。
图3：RET基因融合阳性与阴性一线基于培美曲塞为基础化疗的PFS
故事三：HER2基因突变特征
研究三：HER2基因突变特征
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在非小细胞肺癌患者中检测驱动基因是临床决策的新标准。专注于驱动基因的靶向治疗提高了生活质量，延长了生存期。ERBB2(HER2)在实体癌中表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌。临床前和临床研究证实HER2是非小细胞肺癌的驱动基因。HER2改变的三个主要机制包括：蛋白质过表达、基因扩增和基因突变[。根据已发表的研究，在非小细胞肺癌中，HER2突变被确定为驱动基因的一个独特子集，通常与EGFR、KRAS和ALK等其他常见驱动基因一起排除。尽管HER2突变相对罕见，但一些研究报告了非小细胞肺癌中的HER2突变。然而，大多数研究侧重于患病率和临床特征。HER2的预后、治疗，尤其是遗传变异尚未得到很好的研究。
表1：HER2突变患者临床特征比较
表2：HER2突变患者的临床详细参数
表3：HER2突变患者的阿法替尼疗效分析
患者特征
总共对例经病理证实的非小细胞肺癌患者进行了HER2突变筛查。21名患者被确定携带HER2突变。21例患者中，女性14例，男性7例。患者的平均年龄为60岁(范围为39-70岁)。4名患者曾经或现在仍吸烟，17名未吸烟史。大多数患者表现为腺癌(n=19)，其余两名患者被诊断为鳞状细胞癌。所有阶段在诊断时均有所体现：4名I期患者、3名II期患者、7名III期患者和7名IV期疾病患者。与HER2阴性患者相比，HER2突变在女性从不吸烟的腺癌患者中发生的频率明显更高。
表3：HER2扩增
基因分析
所有突变都是外显子20和19之间的框内插入，导致与密码子YVMA-ins和另外两个密码子(一个与VC-ins相关，另一个与GSP-ins相关)相关的氨基酸YVMA的重复。荧光原位杂交检测到1名患者(12号)HER2扩增，HER/CEP17为7.3。NGS进一步分析了19例患者的肿瘤。在16名患者中同时检测到驱动基因:6名携带TP53突变，3名携带EGFR突变(2名外显子19缺失，1名外显子21LR突变)，3名携带NF1突变，2名KRAS突变。
治疗
在例患者中，例术后复发或转移，例死亡。在21例HER2阳性患者中，14例晚期或复发性非小细胞肺癌患者接受了姑息化疗或靶向治疗。11例患者接受了EGFR全膝关节置换术，其中7例接受了第一代药物(厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼)治疗，4例接受了第二代抑制剂(阿法替尼)治疗。在接受第一代EGFR全膝关节置换术治疗的7例患者中，平均全髋关节置换术时间为2.0个月。值得注意的是，三例患者同时接受了HER2和EGFR突变治疗，只有一例患者对第一代EGFR-TKI治疗有反应。4例患者接受了阿法替尼单药治疗。其中三例患者的疾病得到控制，中位无进展生存期为4.0个月。一名例者在接受阿法替尼治疗后出现疾病进展。14例患者均接受一线化疗。一线治疗的中位PFS为4.6个月。在肿瘤中有HER2突变和无HER2突变的患者之间，一线化疗的PFS不存在差异(4.6个月对5.2个月，P=0.45)。
生存分析
在例患者中，有62例因随访失败。21例肿瘤中HER2突变的患者无一失访。HER2阳性和HER2阴性患者的年龄、组织学或分期没有差异。当前研究中的总中位生存期为49.1个月。HER2阴性患者比HER2阳性患者的生存期更长(49.3个月对45.0个月，P=0.)。
图2：HER2基因突变型与野生型OS（P=0.）
故事四：EGFR20基因突变特征
研究四：EGFR20基因突变特征
肺癌是我国癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的70%-80%。在非小细胞肺癌患者中发现了表皮生长因子受体(EGFR)基因的体细胞突变，特别是在东亚女性腺癌患者中。针对EGFR突变的治疗方法中加入了EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，从而延长了NSCLC患者的生存期和提高了患者的生活质量。两个主要的EGFR激活突变包括外显子19(Del19)的框内缺失和外显子21的LR替换。这些突变约占所有与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感性相关的临床重要突变的90%。此外，还发现了其他少见突变。其中，第18外显子的GX和第21外显子的LQ是报道较多的两个外显子。已发表的数据显示这两个突变对EGFR-TKI治疗具有中等敏感性，导致中位无进展生存期(PFS)为~6个月。TM突变、SI突变和第20外显子插入已被确定。由于这些亚型的少见，这些突变尚未完全描述。EGFR-TKI在携带这些突变的患者中对EGFR-TKI的疗效尚不清楚。
患者特征
在年1月至年7月期间，名患者接受了EGFR突变评估。结果显示，名患者(60.1%)携带野生型EGFR，名患者携带EGFR突变。89名患者携带第20外显子突变，其中62名患者接受EGFR-TKIs治疗。患者包括39名男性和23名女性，中位年龄为60岁。31名患者是吸烟者或吸烟者。在82.3％的患者中观察到PS评分0–1，而在11例患者中观察到PS评分2或3。从组织学上看，腺癌是最常见的亚型（56例，90.3％），其中6例发生了腺鳞癌或大细胞癌。在EGFR-TKI治疗开始时，两名患者被诊断为IIIB期癌，60例被诊断为IV期。62例患者包括34例单纯突变和28例复合突变。29位患者显示插入突变，23位患者显示TM突变，10位患者显示SI突变。
表1：EGFR20突变患者临床特征
表2：EGFR20突变亚型分析
表3：EGFR20突变疗效比较
外显子20突变特征
评价EGFR-TKIs在患者中的疗效。患者应答率为8.1%，疾病控制率为54.8%。其中CR者0例，PR者5例，SD者29例。所有患者的中位PFS和OS分别为2.1个月和13.3个月。
在亚组分析中，SI突变患者的PFS最优(中位，2.7个月)，其次是TM(中位，2.4个月)和20插入(中位，1.9个月)突变患者(P=0.)。然而，在三组之间没有观察到OS的差异。11名患者接受EGFR-TKIs的PFS超过6个月。单纯突变患者的PFS明显短于复合突变患者(2.7个月对1.9个月，P=0.)。单纯SI、20插入和TM突变患者之间没有疗效差异(2.4个月vs1.9个月vs1.8个月，P=0.)。单纯突变和复合突变患者的OS没有显著差异。
与经典突变疗效比较
从名携带EGFR突变的患者中选出接受第一代EEGFR-TKIs的名患者。在这例患者中，例外显子19缺失，21例外显子LR替换，71例外显子18GX和21LQ(B组)，62例外显子20突变(C组，目前研究数据)，17例其他突变(D组)。接受EGFR-TKIs治疗的甲、乙、丙和丁组的PFS分别为10.8个月、6.2个月、2.1个月和3.3个月(P=0.)。A、B、C、D组间的OS差异也不同(分别为25.5个月对21.7个月，13.3个月对16.5个月，P=0.)。
表4：EGFR20突变EGFRTKI治疗PFS6个月
图1：EGFR20突变PFS和OS
图2：EGFR20突变单纯突变与复合突变PFS和OS
故事五：MET过表达特征
研究五：MET过表达特征
肺癌是中国癌症相关死亡率的主要原因。表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)是肺腺癌最常见的两个靶点。针对这两个基因的抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼用于EGFR突变；克唑替尼和替尼替用于ALK重排)已显示出富有希望的临床疗效。其他基因，如ROS1和MET突变，也受益于靶向治疗。
虽然大多数EGFR突变患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)有很好的疗效，但10-20%的患者对EGFR-TKIs无效。TM突变和MET过表达与EGFR-TKI继发耐药有关。原发耐药是临床实践中的另一个挑战。已知致癌基因中共存的基因改变与EGFR-TKIs的原发耐药性有关。然而，大多数研究集中在ALK和EGFR的同时突变。其他基因，如MET过表达和HER2扩增还不是很清楚。几项研究表明，大约20-50%的非小细胞肺癌患者有MET过表达。然而，在EGFR-TKIs治疗的EGFR突变患者中，EGFR和MET同时过表达的频率和MET过表达的作用尚不清楚。此外，先前的研究表明，MET过度表达的患者生存率较低。然而，它在EGFR突变患者中的作用仍然存在争议。
患者特征
在名EGFR突变患者中，有95名男性和72名女性，平均年龄为59岁。所有患者均经病理证实为腺癌。有76名既往或目前仍吸烟者和91名未吸烟者。
表1：单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者
表2：单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者疗效比较
MET过表达
其中19号外显子缺失81例，21号外显子LR突变72例，其他14例。MET阳性57例，其中MET(3+)19例，MET(2+)38例。年龄、吸烟、性别和EGFR突变类型之间没有关联。
图1：单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者PFS比较（P=0.）
图2：MET（2+）与MET（3+）患者PFS比较（P=0.）
图3：单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者OS比较（P=0.）
疗效与生存结果
有效率为68.9%，疾病控制率为83.8%。其中81例EGFR单一突变患者部分缓解(73.6%)，病情稳定(15.5%)。进展性疾病9例。有效率73.6%，疾病控制率91.8%。EGFR/MET(+)组有效率为59.6%，疾病控制率为73.7%。中位PFS为10.8个月(95%CI，9.7-11.9)。EGFR单纯突变组和EGFR/MET(+)组的PFS值分别为10.9个月(95%CI，9.4-12.4)和10.6个月(95%CI，8.0-13.1)(P=0.)。MET(2+)和MET(3+)患者的PFS差异无显著性(11.0vs.8.8月，P=0.)。EGFR单纯突变患者的ORR明显高于EGFR/MET(+)突变患者(73.6%vs.59.6%，P=0.06)。单纯EGFR突变患者的疾病控制率(91.8%)高于EGFR/MET(+)突变患者的疾病控制率(73.7%，P=0.5)。67例(60.9%)和38例(66.7%)患者分别在EGFR和EGFR/MET(+)患者中接受进一步化疗。两组均未观察到其他治疗类型。中位OS为19.0个月(95%CI，17.7-20.5)。EGFR单纯突变组和EGFR/MET(+)组的OS值分别为21.0月和17.0月(P=0.)。
结论
大约30%的EGFR突变患者同时出现MET过度表达。MET过度表达与EGFR-TKI疗效较差相关。
故事六：MET基因扩增特征
研究六：MET基因扩增特征
肺癌是世界上最主要的癌症死亡原因。对非小细胞肺癌(NSCLC)分子特征的深入了解，导致了更多的治疗选择。随着EGFR、EML4-ALK和ROS1等驱动基因的发现，肺癌的治疗发生了迅速的变化，延长了患者的生存时间。MET受体酪氨酸激酶及其配体肝细胞生长因子被确定为肺癌的治疗靶点。MET基因异常可分布于多种机制，包括过度表达、激酶激活、外显子突变。MET基因扩增被认为是导致获得性EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的原因之一。多项研究表明，对EGFR抑制剂治疗产生获得性耐药的患者中，约有5%至20%存在MET扩增。根据目前的知识，在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗初治患者中发现了MET扩增；据报道，在白种人人群中，这一频率约为3%至10%。13-15有MET扩增的患者据报道可从MET抑制剂中获益。但是，频率，临床病理特征尚不明确，据目前所知，在亚洲人群中尚无关于大量参与者的研究报告。越来越多的研究发现MET在NSCLC中过表达。然而，关于它的发生频率和预后价值存在争议。据报道，NSCLC中的大多数驱动基因都是相互排斥的。因此假设在EGFR野生型患者中MET扩增的频率可能会丰富。在之前的研究的基础上，本研究评估了来自中国4个机构的EGFR野生型NSCLC患者中MET基因扩增和过表达的患病率；并试图揭示临床病理特征与MET基因异常预后之间的相关性。
患者特征
该研究共纳入名中位年龄为61岁（范围为28-80岁）的NSCLC患者。在例患者中，男性例（51.7％），女性例（49.3％）。例患者患有腺癌，例鳞状细胞癌和64例其他亚型的组织学。曾经吸烟或吸烟的为人（占44.6％），而不吸烟者为人（占55.4％）。根据第7版TNM分期，将例患者（24.9％）归为I期疾病，将例患者（15.3％）归为II期，例患者（30.6％）归为III期，例患者（24.2％）IV期。
表1：本研究患者临床特征
表2：MET扩增患者临床特征
表3：MET扩增与非扩增患者临床特征比较
表4：OS的单因素和多因素分析
MET扩增
8例患者被确认具有MET扩增，包括5例高扩增和3例中度扩增。在8例患者中，男性5例，女性3例。中位年龄为60岁。通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）在所有8例患者中检测到ALK，ROS1和KRAS；没有发现阳性病例。在有和没有MET扩增的患者之间未发现临床病理特征的关联。在有和没有MET扩增的患者中，年龄（P=0.95），性别（P=0.80），吸烟状态（P=0.96）或组织学类型（P=0.85）均无统计学差异。在晚期和以实性为主的腺癌中，MET扩增更为频繁。
MET表达
在名患者中，回顾性选择名患者进行IHC检测。在接受IHC分析的患者中，名患者被发现为MET阳性。在35例中观察到强表达(3+)，在例中观察到中度表达(2+)。在8例MET扩增的患者中，3例通过METIHC染色进行评估，其中1例强表达(3+)，2例中表达(2+)。
图1：MET扩增FISH和MET表达免疫组化
图2：MET表达与MET扩增患者OS
生存分析
所有患者的中位OS为57.9个月(95%CI，53.3-62.4)。晚期(III期/IV期)、MET表达阳性和MET扩增与不良OS显著相关(分别为P=0.和0.)，而年龄、性别和吸烟状况对OS无显著差异。以分期、MET扩增和MET表达为变量，建立了多变量Cox回归模型。多变量分析确定MET表达和疾病晚期是恶化生存率的最强独立预后因素。
一例克唑替尼治疗MET扩增病例分析
一名71岁的妇女，从不吸烟，因呼吸困难和体重减轻就诊。影像显示右下叶肿块，纵隔淋巴结病和骨转移。肺肿块活检显示肺腺癌。EGFR、ALK和ROS1检测呈阴性。她接受了培美曲塞(mg/m2)和卡铂化疗作为一线治疗。治疗4个周期后的影像显示疾病进展，在右叶有新的淋巴结。MET检测显示高扩增。她加入了当前的研究；她于2年2月5日接受了克唑替尼治疗(每天2次，每次毫克)；影像显示1个月后有部分反应。她继续克唑替尼治疗，直到最后一次随访。
图3：克唑替尼治疗前与治疗后对比
结论
本研究数据表明，MET扩增在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中很少见。在EGFR突变阴性的患者中，MET表达而非扩增是一个独立的不良预后因素。
故事七：PIK3CA基因突变特征
研究七：PIK3CA基因突变特征
肺癌目前是中国癌症相关死亡率的主要原因。非小细胞肺癌约占肺癌的80%。大多数非小细胞肺癌患者在诊断时已经达到晚期；因此，姑息化疗成为一个主要的选择。然而，疗效相当令人失望。在过去的十年里，分子疗法已经成为一种新兴的疗法。由于*性较小，具有敏感分子改变的患者可以从抑制剂治疗中比传统化疗受益更多。已知PIK3CA基因编码PI3K蛋白的pα催化亚单位。其突变导致蛋白激酶B信号的激活，在各种生理和病理细胞过程中起重要作用。在多种人类癌症中检测到PIK3CA突变。非小细胞肺癌的发病率为2-7%，在肺鳞癌中比在肺腺癌中更常见。在没有服用EGFR-TKIs的患者和对靶向治疗有耐药性的患者中都可发现了PIK3CA突变。此外，对于存在PIK3CA突变的患者，特别是PIK3CA和EGFR同时发生基因改变的患者，其治疗选择还没有得到很好的研究。本研究从例肺腺癌患者中筛选出PIK3CA突变，并对其频率、治疗和预后进行评估，以丰富对PIK3CA作为非小细胞肺癌治疗驱动基因的认识。
患者特征
共招募了23名PIK3CA突变患者。共有14名男性和9名女性，平均年龄为61岁。吸烟者被分为曾经/现在(n=10)和从未(n=13)。诊断时的病理分期为I期(9例)、II期(4例)和IIIA期(10例)。根据腺癌分类方案，主要亚型分别为实性(n=8)、腺泡(n=4)、乳头状(n=3)、微乳头状(n=6)和附壁型(n=2)。
表1：PIK3CA突变与非PIK3CA突变患者临床特征比较
表2：PIK3CA突变患者临床特征
表3：OS的单因素与多因素分析
基因分析
遗传图谱为EGFR突变(例，49.5%)、KRAS突变(65例，8.0%)、ALK融合(47例，5.8%)和PIK3CA突变(23例，2.8%)。PIK3CA突变位点位于外显子9(n=14)和外显子20(n=9)。23例患者中有14例为EK和EK亚型。17个肿瘤同时具有EGFR突变(n=12)、KRAS突变(n=3)和ALK融合(n=2)的遗传异常。
图1：EGFR-TKI治疗单纯EGFR突变和EGFR/PIK3CA突变共存型PFS比较
图2：不同亚组RFS比较
图3：不同亚组OS比较
图4：单纯PIK3CA突变，EGFR/PIK3CA突变，KRAS/PIK3CA突变和ALK/PIK3CA突变OS比较
治疗
15例PIK3CA突变患者在切除后复发，包括单纯PIK3CA突变(n=4)和伴随基因异常(n=11)。其中，9例接受了EGFR-TKIs(EGFR共基因，n=7；单纯PIK3CA突变，n=2)。在例EGFR突变患者中，例在复发后接受了EGFR-TKIs(单纯EGFR突变，n=)。单纯EGFR突变患者的PFS比同时存在EGFR/PIK3CA突变的患者的PFS更长(10.7个月对6.0个月，P=0.)。4名患者，包括单纯PIK3CA突变(n=2)和EGFR同时突变(n=2)，接受了依维莫司(一种mTOR抑制剂)。稳定(n=3)和进展(n=1)。PFS中位数为3.5个月。值得注意的是，一名同时患有EGFR突变的患者从先前的吉非替尼治疗进展为吉非替尼和依维莫司治疗，并伴有6个月的PFS。
生存
临床结果为复发(n=)和死亡(n=)。所有名患者的中位参考值和操作系统分别为38.0(95%CI:34.9–41.0)和49.1个月(95%CI:47.2–51.0)。5年的RFS为23.5%，OS为31.3%。他们被分为三组——PIK3CA野生型(n=)、PIK3CA并发型(n=17)和PIK3CA单纯突变型(n=6)。三组的中位RFS分别为36.5、27.0和14.0个月(P=0.)。PIK3CA野生型、PIK3CA并发突变和单纯PIK3CA突变的中位OS分别为49.6、41.1和26.0个月(P=0.)。单纯PIK3CA突变、EGFR/PIK3CA突变、KRAS/PIK3CA突变和ALK/PIK3CA突变患者之间无生存差异(P=0.44)。晚期(III期)和PIK3CA突变与OS恶化显著相关。年龄、性别、辅助治疗或吸烟状况之间的OS无显著差异。多变量分析显示，PIK3CA突变和晚期是生存恶化的两个独立预后因素。
结论
PIK3CA突变代表肺癌的一个子集，在中国人群中的患病率为2.8%。PIK3CA突变的状态可能影响EGFR-TKIs的临床疗效，并且PIK3CA突变可能是生存不良的预后因素。
故事八：ALK和ROS1基因融合特征与共存
研究八：ALK和ROS1基因融合特征与共存
肺癌是中国癌症相关死亡的最常见原因。大多数非小细胞肺癌患者在初步诊断时已经进入晚期。在过去的三十年里，化疗一直是主要的治疗手段，但疗效有限。与单独化疗相比，基于分子靶点的非小细胞肺癌治疗策略已得到广泛应用，并取得了令人鼓舞的结果。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂目前被推荐为转移性EGFR敏感突变患者的一线选择。EGFR突变检测被常规推荐。间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1(ROS1)是非小细胞肺癌中两个最常见的重排基因。先前的研究表明，非小细胞肺癌中ALK和ROS1的频率分别约为3-7%和1-2%。尽管作为一种常见的检测方式，临床病理特征并未得到广泛认可，特别是对于ROS1重排，因为事实上仅报告了例患者。然而，大多数以前的研究主要集中在临床特征和基因频率之间的关系。然而，免疫组织化学(IHC)标记和组织学亚型没有完全提及。此外，最近的几项研究表明，驱动基因可能同时发生。然而，他们中的大多数人
