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清胰抗癌汤治疗胰腺癌汉方医学 [复制链接]

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胆道癌(BTC)是一种起源于胆管上皮细胞的侵袭性恶性肿瘤,根据解剖部位,BTC的组织病理学类型可分为肝内胆管癌(ICC)、肝外胆管癌(ECC)和胆囊癌(GBC)。在过去几十年里,BTC的发病率和死亡率一直呈上升趋势。目前所有非根治性手术和辅助疗法都是姑息性疗法,因此迫切需要针对BTC的新疗法,尤其是对于那些在接受吉西他滨(gemcitabine)化疗后病情恶化的患者。

先前通过全外显子组测序(WES)或靶向基因测序(TPS)进行的分子图谱研究显示,BTC患者存在反复的基因组变异。IDH1/2、FGFR1/2/3、EphA2和BAP1基因突变主要出现在ICC中;而KRAS、ARID1B、ELF3和PBRM1突变则多出现于ECC中;TP53和ERBBs在GBC中较常出现突变。此外,根据早期临床试验观察,个性化的分子靶向治疗已成为治疗难治性BTC患者的一种有希望的策略。然而,当前对不同人群导致不同基因型和分子表型的致病因素知之甚少,需要更多的基因组数据和临床实践来揭示基因突变对晚期BTC患者的预后或预测意义。

为了确定具有临床转化意义的潜在基因组靶点,医院肝脏外科赵海涛、北京协和医学院基础医学研究所王晓月课题组和至本医疗科技(上海)有限公司联合对例中国BTC患者的基因组图谱进行了全面分析,系统地描述了BTC患者的体细胞突变谱和种系变异,并研究了它们与个性化分子靶向治疗的病因背景、预后和治疗反应之间的联系。该研究成果以题为“Mutationalspectrumandprecisiononcologyforbiliarytractcarcinoma”发表在Theranostics上。

文章发表在Theranostics上

首先,研究者分析了例BTC患者(例ICC,例ECC和例GBC)的基因组图谱,共鉴定了27,个体细胞单核苷酸变异(SNVs)和15,个小的插入缺失突变(图1)。通过WES和TPS对31个肿瘤样本的子集进行测序,在不同模式之间识别的变异等位基因型比例(VAF)实现了极好的一致性(R2=0.81);在基因水平上,WES和TPS之间的拷贝数变异(CNV)高度一致。接下来,研究者对整个队列的肿瘤突变负荷(TMB)进行评估,结果显示TMB中位数为1.23Mut/Mb,BTCs超突变率为4.1%。之后,研究者使用MutSigCV,共检测到37个显著突变基因(SMGs),此外,还在个肿瘤样本系列中搜索了68个假定的BTC癌驱动基因的体细胞变异。其中突变频率最高的基因是TP53、KRAS、ARID1A和LRP1B;值得注意的是,IDH1和IDH2突变在西方人群胆管癌(CCA)患者中很常见(25%),而在中国BTC患者中分别只有7%和2%;在9%的BTC患者中检测到KMT2C的突变,这表明这些患者中的一部分表现出组蛋白甲基酶和去甲基酶的异常。

图1.例BTC患者基因组突变谱分析

图片来源:Theranostics

为了描述重要的CNV事件,研究者使用WES数据对肿瘤组织和正常组织进行GISTIC2分析,显示出个局灶性染色体扩增和个局灶性染色体缺失,且观察到已知癌基因的显著扩增和抑癌基因的缺失。研究者分析了例BTC中CNV驱动突变的群体频率,最常见的扩增癌基因是CCND1(6.97%),其次是MET(6.72%),MDM2(6.6%)和ERBB2(5.85%),而主要的抑癌基因是CDKN2A(5.73%)和CDKN2B(5.35%)。接下来,将这些基因组突变与BTC队列中的临床特征联系起来,TP53突变在GBC患者中更为常;KRAS突变在晚期BTC(III-IV期)和ECC患者中更为丰富;ICC患者更常携带IDH1和PBRM1突变,以及MYC和MDM2扩增。此外,研究显示高突变肿瘤中的13个基因,包括KMT2D、FAT3/4和几个DNA损伤修复(DDR)基因在突变频率上有显著差异(图2)。

图2.推测的致癌基因中染色体体细胞拷贝数变异的鉴定

图片来源:Theranostics

DDR突变体代表了一些肿瘤存在DDR基因的零星突变,DDR缺陷是BTC的一个标志,研究者通过评估DDR基因突变的普遍性,以深入了解队列中的基因。考虑到大多数DDR基因在BTCs中是否具有致癌作用以及WES和TPS之间的共靶向基因库尚未确定,研究者在整个队列中估计了涉及TP53的47个DDR基因,涵盖了8种主要的功能性DDR通路。结果显示65.5%(/)的BTC患者存在DDR突变,其中例为TP53突变,且在三种不同的BTC亚型中,TP53是最常见的DDR基因突变;而在例非TP53DDR突变患者中,最常见的DDR基因是ATM,BRCA2,PRKDC,ATR和POLE。因此,在不同的BTC亚型中,DDR基因突变患者的TMB明显高于野生型DDR基因患者。接下来,研究者通过计算预测方法,结合人工校准,发现在例患者中,有96例(12%)携带致病性或潜在致病性种系突变,均为杂合子突变。研究结果表明,BTC患者中涉及PRSS1和SPINK1的慢性遗传性胰腺炎和胰腺癌发生的遗传易感性与种系突变的易感性相关,且种系中PRSS1基因的功能获得突变和SPINK1基因的功能丧失突变在BTC患者中普遍存在(图3)。

图3.DDR突变体和种系突变体的鉴定

图片来源:Theranostics

BTC患者的各种病因可能指向不同的单碱基替换(SBSs)体细胞突变特征。目前队列中的大多数WES数据来自ICC患者,研究者使用非负矩阵分解(NMF)分析来提取ICC中SBSs的突变特征。NMF分析揭示了3个独特的特征:特征A,具有CT的主导模式;特征B,以AT:A转换为主导;特征C,没有主导的SBS模式。接下来,将这三个特征与COSMIC数据库中人类癌症的SBS特征进行了比较,结果显示,35.8%的ICC具有马兜铃酸(AA)相关的突变特征和升高的TMB,这表明AA暴露可能导致胆管癌中DNA损伤和体细胞突变的积累。之后,研究者对有WES数据的患者进行生存分析,以全面评估ICC中这些突变的预后意义,结果显示TP53和KRAS突变和7q31.2扩增与较差的预后相关(图4)。

图4.ICC的突变特征分析和预后改变

图片来源:Theranostics

将基因组突变转化为与临床治疗的靶点对于靶向治疗具有重要意义。该项研究中,研究者根据OncoKB或ESCAT的分类定义了19个基因作为BTC中的潜在治疗靶点(PATs),有25.4%患者携带这些PATs,其中ECC亚型患者中携带PAT的比例最低。在有携带PATs的人群中,鉴定出源于SCNA的PATs,包括MET(29.3%)、ERBB2(29.3%)和CDK4(11.5%)。此外,研究者还调查了名患者的体细胞融合起源的PATs,发现4%(26/)的患者存在FGFR2/3融合,而在6名患者中检测到零星的NTRK1/3融合,这表明拉洛替尼的有效治疗可能只适用于~1%的BTC患者。dMMR肿瘤对免疫检查点阻断(ICB)靶向PD1/PDL1治疗高度敏感,与肿瘤组织来源无关,在该研究队列中,只有1.2%的BTC患者有微卫星高不稳定性(MSI-H)状态,这表明ICB系统治疗仅对一小部分晚期BTC患者有效。总体而言,在BTC患者中发现的大多数PATs的临床证据并不充分。最后,研究人员对46例难治性BTC患者进行了个性化的靶向治疗,结果显示客观缓解率(ORR)为26.1%;无恶化生存期(PFS)的中位数为5.0个月,21名患者的PFS2/PFS1比例大于1.3,说明他们从治疗中获益。总体而言,以上数据表明,对于侵袭性、转移性和难治性BTC患者来说,个性化的精确靶向治疗是很有前途的。根据ESCAT和OncoKB的循证建议,这19个PAT基因可能有助于BTC患者的转化精准肿瘤学的进一步个性化选择(图5)。

图5.BTC患者的潜在可操作靶点和生物标记物引导的靶向治疗

图片来源:Theranostics

综上所述,该研究报告了例BTC患者的基因组突变图谱,在BTC患者中观察到广泛的基因组多样性和异质性,这与潜在的病因暴露、解剖亚型和临床病理特征有关。研究提供了一种可行的,转化基因组驱动的肿瘤精准医学策略,目前的研究结果虽然不是决定性的,但表明对PAT的定义确实是在晚期BTC患者中确定个性化治疗的有效方法。

参考文献:

LinJZ,CaoYH,YangX,LiGY,ShiY,WangDX,LongJY,SongY,MaoJZ,XieFC,BaiY,ZhangL,YangXB,WanXS,WangAQ,GuanM,ZhaoL,HuK,PanJ,HuoL,LuX,MaoYL,SangXT,ZhangHH,WangK,WangXY,ZhaoHT.Mutationalspectrumandprecisiononcologyforbiliarytractcarcinoma.Theranostics;11(10):-.doi:10./thno..

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本公号原创插画/哈皮黑儿文/刘非语

错过上一篇文章的桃粉,可以点击蓝色标题《婆婆得了癌,让我们帮着照顾不到一岁的小姑子,真相太气人》,继续阅读。

1

周健的弟弟结婚那天,我起了个大早,陪着婆婆忙里忙外。只是看着结婚的排场,自己心里难免拧巴。

当年我和周健结婚,婆婆一毛不拔。到了小儿子时,不但在县城里给买了房,婚事也是大操大办。婆婆倒是也能看出我的不满,假模假样地安慰说,“你弟媳可是真真地家境好,自然多要些面子,你做嫂子的可不能攀比。”

又一次明里暗里说我娘家真真地穷,没有资格相提并论。通常,婆婆说这种话我也都忍着,毕竟最开始说谎的是周健。

可看着婆婆得意洋洋的脸,我还是忍不住怼了一句,“你要是给我二十万的彩礼,我也愿意花十万陪嫁一辆车。”

周健和弟弟周康两人是亲兄弟,两个人只差了三岁,可婆婆的偏心,我已经见怪不怪。

当年为了娶我,周健对他妈撒了谎。说我父亲就是他的老板,而我是饭店老板的女儿。

婆婆曾经对周健千叮万嘱,家里有个没出息的爹,当哥的就要挑起大梁,找媳妇的标准只有一个,家里要有钱。因为只有这样,才能帮衬他还在上高中的弟弟。

可惜周健的老板没有女儿,倒是我这个家境普通的服务员,撩到了他这个饭店掌勺的心。

2

恋爱半年后,周健就结结巴巴地向我表达了求婚的意思,可一提到要带我回他的老家,他总会表现得欲言又止。

初见周健的母亲,她表现得无比热情,可当她说起“你父亲真是事业有成”时,我一时有点愣神,觉得把在工地上搬砖称之为事业,或许也是种别致的说法。

我和周健的母亲鸡同鸭讲地说了没多久,周健就借口有急事把我一起拖了出来。那时他才坦白了,自己和母亲说的谎言,让我配合他演戏。

我听了火冒三丈,和周健提出了分手,尽管我确实很爱他,可也不会靠欺骗来成全自己的婚姻。

为了让自己死心,我辞了工作,反正服务员的工作也不怎么难找。可后来他通过我的朋友,辗转知道了我新的住处,捧着几只不知那里弄来的月季,出现在了门口。

周健说自己已经实话实说,并且说服他母亲,同意了我们的婚事。听着他第一次,因为激动而流利地表达自己的爱意,我一不小心又沦陷了。毕竟恋爱中的女人智商一般挺让人着急。

我和周健结婚是要啥啥没有,扯了证就算礼成。可他对我好得没话说,两个为爱晕乎乎的傻瓜,觉得空气中都充满了香甜的味道。

可是结婚第二个月,婆婆的一通电话就让我突然惊醒,我竟然又掉进了另一场欺瞒的陷阱。

3

那天周健出门没带电话,我就想在上班前给他送过去,谁知接到了婆婆的电话。

还没等我开口,婆婆就语气不善地开口,“你怎么还不给你弟把生活费打过去,他说昨晚给你发信息你没回。”

我听得一头雾水,只好找周健问个清楚,原来为了让婆婆同意我们结婚。他答应婆婆负责周康在大学里的所有生活费。

周健瞅了瞅我逐渐黑沉的脸,讨好地补充道,“我跟妈说这是你提出来的,也可以为你加加印象分。”

看着周健自以为聪明的表情,我有一种抽他大嘴巴的冲动。凭什么我嫁个男人非要低三下四,委曲求全。我火冒三丈地提出了离婚,我可没有替婆婆养儿子的自觉。

周健说什么也不同意,他和我解释,他们兄弟俩的感情如何深厚,因为母亲偏爱嘴甜的弟弟,所以他读初中时,还在念小学的弟弟就曾主动帮他背锅。

我突然觉得周健有点可怜,我虽然家境一般,但父母竭尽所能给了我很多的爱。周康是因为受宠才有任性的资本,而他竟然没有任何不满。

面对心爱的人,想着他对我的好,我一时又忍不住圣母心泛滥,暗搓搓地想,幸亏周康只念了大专,反正我们还年轻,坚持一下也就过去了。

本来说好的生活费是一个月一千,结果第二年说物价太高,婆婆非要再涨五百。我说啥也不同意,那时我刚好有了身孕,想存点钱为生孩子做准备。周健也理解我的苦心,就劝他弟省着点花,或者利用课余时间做点兼职。

谁知一个月后,周健着急忙活地找我要钱,说周康需要做阑尾炎微创手术,婆婆哭着打电话说手术费还差六千。

自从我怀孕后,老板就让我去做收银,所以对数字变得比较敏感,这一个月五百的话,一年不正好六千。

我不想总是恶意地揣测,干脆把钱直接转了过去,还另外给了周健两千,让他赶紧去学校看看他弟。

4

周健第二天下午就回来了,简单收拾了一下,就赶在晚饭高峰期回了饭店。

临近11点,他才拖着疲惫的身体回来。他轻手轻脚地上床,避开我的肚子,从后面紧紧地抱住了我。

后来我才知道,周健打电医院,结果她支吾半天也没说明白。后来周健又去了他弟的宿舍,谁知舍友说周康去了酒吧,应该第二天早上才会回来。

周健就在校园里窝了一晚,第二天一早,果真看到了还一身酒气的周康。他上去质问,谁知换来一句:“那是我妈的主意,你找她问去。”

我没有去安慰周健,他不傻,只是太重感情。我欣赏他这一点,可也烦他这一点,我心疼那六千块钱,可更希望周健能以此买个教训。在这之后,他倒是再也没提过给他弟寄生活费的事儿。

虽然周健心里有了芥蒂,可也不至于割裂二十几年的感情,婆婆总有各种各样的借口找他要钱。

一会儿是周健的二表舅家的小孙子满月,人不来没关系,钱到位就行;一会儿是她的老毛病犯了,邻居介绍了个老中医,抓副药也不便宜;一会儿是家里房顶又该修了,也不知道婆婆用了什么劣质材料,房顶竟然一年能坏三回。

其实只要是不太过分,我一般都睁一只眼闭一只眼,想着等周康成家后,事情会有所改观。谁知婆婆只懂得什么叫做变本加厉。

5

那天,婆婆颇为兴奋地和我们夫妻两个商量,说周康想把老两口接去县城享福,只是目前的房子太小,需要换个面积大的。周健身为老大怎么也要出个三十万表表孝心。

我听了直接痛快地答应,倒是把周健吓了一跳。婆婆刚准备喜笑颜开,我又接着说:“只要房产证也写上周健的名,房子你们随便住。”

婆婆脱口而出,“那怎么行,要写我大孙子的名字。”

我和周健只有一个女儿,所以显然和我们没什么关系。

我感叹于婆婆清奇的脑回路,以前她只是让我们帮她养儿子,现在连她孙子的事儿,也想让我们帮忙惦记。

我其实也知道婆婆不会答应,反正我们也拿不出三十万。自从我和周健开了家小饭店,婆婆可能觉得我们天天在家数钱数得手抽筋。

饭店是女儿上幼儿园那年开的。我们几乎是借遍了亲戚朋友才开了间苍蝇馆子。店面小得也就够摆下三张桌子。不过店里的生意倒是很好,一到饭点儿,门口站满了外卖小哥。

小店里有两样招牌,周健的家常小炒和我妈的三鲜馅儿饺子。

因为当初婆婆拒绝帮忙看孩子,仅凭周健一个人的工资又捉襟见肘,我只好把我妈叫了过来。

原本是因为女儿去了幼儿园,我妈觉得太闲就来店里帮忙,谁知由她调制馅料包成的饺子,很快就有了回头客,甚至渐渐与周健的炒菜手艺分庭抗礼。

我们用一年的时间还清了外债,日子也过得越来越好。几年下来也有了些存款,回老家的时候也开上了我们自己的车,尽管只是辆进货用的面包。

我们商量过,想从银行里贷点款,再加上存的钱,先盘一个小店面。毕竟房东年年涨房租还不如买一个划算。谁知婆婆早就替我们惦记上了。

买房子的事儿刚过去半个月,婆婆又哭着打来电话,说公公得了绝症,需要救命钱。

只是考虑到阑尾炎事件的前车之鉴,我索性在饭店门口,贴了歇业三天的通知,陪周健回老家看看。

6

在我眼里,公公在家里的地位就像是聋子的耳朵,是个摆设,他对婆婆言听计从,很少发出自己的声音。可是他与周健给我的感觉很像,是个很温柔的人。他喜欢把我女儿扛在肩膀上,笑嘻嘻地带着她到处转悠。

婆婆这次没有撒谎,公公确实是胰腺癌晚期,医生说最多两个月的生命。我们在家门口看到了正和邻居聊天的婆婆,走进里屋就看见公公满头是汗,紧紧抓住床单的手因为用力而泛白,显然是疼得厉害。

我第一次见周健如此大声地质问婆婆,医院,婆婆扯出一抹悲伤的表情,擦了擦不存在的眼泪,说道:“医院就是个烧钱的地儿,哪能住得起?”

周健转身去里屋,抱起瘦弱的公公就往屋外走,我急忙抓了条毯子,快步跟了上去。

一通忙碌之后,医院病床上暂时安稳睡去的公公,周健看着我有些欲言又止。

我拿出手机给他的支付宝上转了五万块,告诉他,我们的铺面可以以后再买,先顾着老爷子要紧。他用力地拉了拉我的手,终究是声音哽咽,什么都没有说出口。

7

因为担心周健,我回家待了4天,又忍不住赶了回去。在医院门口,就碰到了出来买午饭的周健,可我们两个走了个碰头,我愣是没认出他来。

周健似乎一下苍老了十岁,胡子拉碴的脸,油腻蓬乱的头发,乍一见,害我差点哭出来。

我问他为什么婆婆不来送饭,周健的嗓音有些沙哑,说婆婆因为要照看感冒的大孙子,所以没有时间。

我听了感觉自己的太阳穴突突直跳,可看着周健憔悴的脸,又把一股火气咽了下去。

伺候公公吃完饭,周健让我去给公公再拿几件换洗的衣服。到了婆婆家,我见院门大开,就径直走了进去。到了屋门口,刚准备喊人,却听见周康的声音。“周健那傻子把钱都打了水漂,我还拿什么买房子啊!”语气竟然是如此理所当然。

“他虽然是那个不要脸的死女人生的,可好歹与你有一半的血缘关系,医院里躺的也是你亲老子。以后总还有机会的。”婆婆的声音不徐不急,却让我得知了惊天的秘密。

那天,医院后,我却始终没有找到说这件事情的好时机。我不知道该如何告诉即将失去父亲的爱人,他其实早已经没了母亲。

8

公公又撑了两个多星期,人还是没了。在葬礼上婆婆哭天抢地,晕过去好几次,她还拉着周健的手说,“你是长子,以后这个家就靠你了。”我看见周健并没有点头,只是默默流泪。

葬礼结束后,周健的话比以前更少了,可活却干得比以前更多了。这让我十分担心,更不敢说出心中的秘密。

可两个月后,婆婆又来电话说起买房的事儿。我怕周健心软,还是忍不住把自己听到的一股脑儿地倒了出来。没有我想象中的愤怒,或者难以置信,他只是平静地告诉我,他早知道了。

原来,公公年轻时和婆婆感情并不好,加之婆婆一直没有生育,公公就提出了离婚。谁知婆婆以上吊相威胁,说什么也不同意。

无奈的公公去外地打工,认识了周健的母亲,两人情投意合,有了孩子。谁知生产时,产妇却发生羊水栓塞,连自己的儿子都没抱一抱,人就没了。

周健被公公抱回家后,婆婆发誓,一定会拿周健当自己的亲儿子。可当周康出生后,一切就发生了改变,表面上倚靠长子周健,可实际上对他各种压榨,贴补周康。

公公原本背叛婚姻就心中有愧,对婆婆接纳周健更是心存感激。他眼见着婆婆的各种偏心也无法说破,只能凡事都闷在心里。住院后,他就把一切向周健坦白,只希望他以后过好自己的生活。

9

对于婆婆的旧事重提,我们夫妻俩特意回了趟老家。周健直接拿出了公公的遗嘱,说属于公公的那一半房子,就让婆婆暂时先住着。

同时要求婆婆和周康付一半的医疗费,要是拿不出来,只好从以后给婆婆的抚养费里按月扣除。

婆婆自是表演了一通伤心欲绝,见周健不为所动,她就直接破口大骂,说后悔自己当初没早点弄死周健这个小/畜/生。

最后,我们在她的骂声里离去。

今年春节,婆婆倒是去了县城,可年初一就被周康的媳妇赶了出去。她打电话找周健哭诉,可并没有得到她想要的回应。

毕竟,她的私心让我们生了戒心,我们又不是圣人,哪里会有那么大的胸怀,继续献上无私的真心呢?

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