郭世伟教授免疫治疗时代下的晚期胰腺癌治疗 [复制链接]

胰腺癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，恶性程度高、预后极差，且绝大多数患者初诊即为晚期；而目前胰腺癌的药物治疗仍以化疗为主，临床治疗中亟需更多的有效治疗方法。近年来，免疫治疗已在多种实体瘤中显示出优异且持久的疗效，也为胰腺癌的治疗带来了新方向与新希望。KN是康宁杰瑞自主研发的全球首创重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。研究者正在开展一项KN单药或联合化疗治疗晚期胰腺癌的多中心临床研究。今天，第二医院的郭世伟教授带来两例该研究的入组病例，其治疗结果初步显示了该方案的良好潜力。

副教授

医疗特长：胰腺、肝胆等消化系统肿瘤的外科治疗；基于基因检测的新一代肿瘤综合治疗。

第二医院胰腺肝胆外科，外科学博士，统计学博士后。

医院协会普通外科学分会青年委员，中国医师协会临床营养分会青年委员，中国医药生物技术协会组织生物样本库PDX分会委员，上海市中西医协会胰腺病分会委员。

主持国家级基金2项，发表SCI论文10余篇。

主要研究方向为胰腺、肝胆等消化系统肿瘤发病机制的基因组学研究，及在基因组学信息指导下的肿瘤个体化治疗的研究。参加了我国第一批遗传医师培训，是人社部首批认证的“基因健康管理师”，致力于建设中国人群胰腺癌的多组学数据库，规范胰腺癌的精准治疗路径。

病例一介绍

基本信息

患者男性，62岁。年7月因“消瘦、乏力”医院，行磁共振（MR）提示：胰腺恶性肿瘤。

入院治疗经过

年8医院行胰腺癌根治术，术后病情稳定，术后病理提示腺鳞癌；

术后行射波刀治疗5次；

年11月～年8月行白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG）方案化疗11次；

因疾病进展，年9月～年12月调整为白蛋白紫杉醇联合替吉奥（AS）方案化疗3次；

因疾病进展，年1月～年3月再次调整为FOLFIRINOX方案化疗4次。

FOLFIRINOX方案治疗疾病进展，入组KN（PD-L1/CTLA-4双抗）临床研究

FOLFIRINOX方案治疗疾病进展后，患者为寻求更优的治疗方案，经研究者评估符合纳排标准后，加入一项KN在晚期胰腺癌受试者中进行的临床研究。年4月～年11月给予KN（5mpk，D1，Q2W），共治疗17周期，治疗过程顺利，未发生药物相关严重不良事件（SAE），期间进行3次肿瘤评估，疗效评价均为疾病稳定（SD）。

图1.年4月3日胰腺增强MR（基线）（左上图）；年6月4日胰腺增强MR（第1次肿瘤评估）（右上图）；年7月27日胰腺增强MR（第2次肿瘤评估）（左下图）；年9月23日胰腺增强MR（第3次肿瘤评估）（右下图）

晚期胰腺癌患者二线治疗可选的治疗方案较少，标准二线治疗方案纳米脂质体伊立替康（nal-IRI）+氟尿嘧啶/亚叶酸（5-FU/LV）的中位无进展生存（mPFS）为3.1个月，该受试者接受KN单药，获得长达8个月的疾病稳定。ECOG评分：1分。

图2.患者获得长达8个月的疾病稳定，且肿瘤标志物CA数值呈下降趋势

病例二介绍

基本信息

患者男性，42岁。

病史

患者因无明显诱因感后背疼痛伴右肩痛2月余就诊。

年5月21日，胰腺MR平扫+增强CT提示：①胰腺占位，恶性可能大（胰尾部，30mm×26mm）；②与血管接触：脾动脉，脾静脉＞°；③腹腔积液，不排除腹膜转移。

年5月27日行超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA），胰腺穿刺病理示腺癌可能性大。

年6月4日，胸部CT平扫提示：右肺上叶前段见一直径约9mm结节影，边界模糊，转移可能大。

ECOG评分：1分。

入院诊断

胰腺癌T2NxM1；该受试者疾病分期较晚，存在远处转移，失去根治性治疗机会。

入组KN（PD-L1/CTLA-4双抗）联合化疗临床研究

经研究者评估符合纳排标准，加入一项KN在晚期胰腺癌受试者中进行的临床研究。

年6月～年10月，给予KN（5mg/kg，D1，Q2W）+白蛋白紫杉醇（mg/m2，D1、8、15，Q4W）+吉西他滨（mg/m2，D1、8、15，Q4W），治疗5周期。

治疗过程顺利，未发生药物相关SAE，期间进行2次肿瘤评估，疗效评价均为部分缓解（PR），且首次肿瘤评估，肺转移灶即消失。（图3～图6）

图3.年5月21日胰腺增强MR（基线）（左图）；年5月28日胰腺增强CT（右图）

图4.年7月27日胰腺增强MR（第1次肿瘤评估）；年9月21日胰腺增强MR（第2次肿瘤评估）

图5.年6月4日胸部CT平扫（基线）（左图）；年7月27日胸部CT平扫（第1次肿瘤评估）（中图）；年9月21日胸部CT平扫（第2次肿瘤评估）（右图）

图6.靶病灶在首次肿瘤评估时即明显缩减，达到PR，肿瘤标志物CA数值呈逐次显著下降

结语

胰腺癌是常见的恶性程度极高的消化系统肿瘤，全球范围内的发病率和死亡率逐年上升，预计在年将成为仅次于肺癌的第二大肿瘤相关死因。发布于年的全球癌症统计数据显示，全球每年新发胰腺癌病例约45.89万，每年因罹患胰腺癌致死的人数约为43.22万，死亡率基本等于发病率。中国国家癌症中心年收集的胰腺癌数据显示，我国胰腺癌的发病率为6.92/10万，新发病例约占全部恶性肿瘤的4.31%，位列第10位，死亡率为6.16/10万，死亡病例约占全部恶性肿瘤的3.78%，位列第7位，且有城市化和年轻化趋势。胰腺癌的预后极差，5年生存率为5%左右，1年生存率仅为24%左右。

胰腺癌起病隐匿，早期缺乏特异性的临床表现，恶性程度高，发展迅速，约50%的患者在诊断时已发生远处转移而丧失手术机会，可切除患者仅占20%，另外30%左右则是临界可切除的患者。外科手术被认为是潜在治愈胰腺癌的唯一有效方式，但是胰腺癌手术非常难操作，即使接受了手术治疗的早期、交界性或局部进展期胰腺癌患者，其5年生存率也仅有15%～20%。众所周知，胰腺癌间质组织丰富，大量的纤维结缔组织构成“铜墙铁壁”，令药物难以渗透；另一方面，受化疗药物*性的限制，局部药物浓度难以提高，这均造成胰腺癌对化疗敏感性差。近二三十年来，靶向治疗进展迅速，在多个瘤种中显示出非常好的疗效，但在胰腺癌中一直没有取得令人满意的结果。至今，胰腺癌仍是大家谈之色变的“癌中之王”，有效的治疗药物有限，亟需更多治疗方法。

胰腺癌治疗的突破究竟路在何方？目前，在胰腺癌领域中，已经开展多项免疫检查点抑制剂的研究，一些免疫联合化疗或联合疫苗初步显示出较为可喜的结果，化疗联合免疫可能是未来胰腺癌治疗的希望。KN是康宁杰瑞自主研发的全球首创重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，研究者正在晚期胰腺癌受试者中开展一项KN单药或联合化疗的多中心临床研究，期待这项研究带来积极的临床研究结果。