胰腺癌，主要是胰腺导管腺癌（PDAC），是一种致命的恶性肿瘤，5年生存率通常5％，因此胰腺癌也被称为“癌中之王”。胰腺癌的起始和发展归因于基因与环境相互作用。
据WHO世界卫生组织年统计，吸烟每年造成约万人死亡，烟草和烟草烟雾中已发现多种化合物，其中70种是致癌物质，吸烟可加速慢性胰腺炎并引发胰腺癌的发生。吸烟者的胰腺癌风险通常比不吸烟者高出两到三倍，并且风险会随着接触的程度和时间而增加。但是，吸烟与胰腺癌风险之间的潜在机制尚未阐明。与其他吸烟相关的癌症（如肺癌）不同，吸烟似乎不会通过突变TP53和KRAS等已知的抑癌基因来促进胰腺癌。
近日，中山大学肿瘤防治中心林东昕院士团队发现，香烟烟雾冷凝物（CSC）通过促进miR-25-3p的m6A修饰诱导胰腺癌的发生和发展，发现了吸烟诱发胰腺癌风险的新机制。
年4月23日，中山大学肿瘤防治中心林东昕院士团队等在Nature子刊NatureCommunications杂志上发表题为：ExcessivemiR-25-3pmaturationviaN6-methyladenosinestimulatedbycigarettesmokepromotespancreaticcancerprogression的研究论文。
通讯作者：林东昕院士、郑健教授、徐瑞华教授（中山大学肿瘤防治中心），陈汝福教授（中医院）
N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中RNA的最普遍的内部化学修饰，初级pri-miRNA上的m6A可以干扰miRNA的成熟。m6A的累积需要由甲基转移酶样3（METTL3），甲基转移酶样14（METTL14）和Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）组成的编码器（Writer），和阅读器（Reader）去识别和加工处理修饰的初级pri-miRNAs，产生成熟miRNA影响细胞的生理过程。
吸烟可导致miRNA的异常表达。由于miRNA广泛参与mRNA和蛋白质合成的时空调节，它们的异常表达可导致某些疾病，包括恶性肿瘤的发生和发展。在细胞中，miRNA最初被转录为初级miRNA（pri-miRNA），然后被含有RNaseIII酶RNASEN（Drosha）和DiGeorge关键区域8（DGCR8）的核微处理器复合体切割成发夹结构的前体miRNA（pre-miRNA）。pre-miRNA进一步形成成熟miRNA（通常为22-25个核苷酸）来发挥功能。尽管这一过程早已得到认可，但人类癌症中为何以及如何受到干扰仍不清楚。
该研究表明：香烟烟雾促使转录因子NFIC结合到METTL3调控区域，诱导启动子区域的低甲基化导致其过表达。METTL3的过表达显着增加了pri-miR-25中m6A的形成。RNA结合蛋白NKAP充当m6A阅读器并且优先结合pri-miR-25剪接位点处的共有基序RGm6AC。NKAP的结合促进pri-miR-25与miRNA微处理器复合蛋白DGCR8的相互作用，并促进miR-25-3p的成熟。过量的miR-25-3p靶向PHLPP2mRNA，随后抑制PH结构域富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶2（PHLPP2）的表达。PHLPP2表达下调激发致癌的AKT-p70S6K信号传导。该METTL3-miR-25-3p-PHLPP2-AKT信号轴促进胰腺癌的起始和进展。
该研究中另一个有趣的发现是新的m6A阅读器。以前的研究报道了几种可能作为m6A阅读器的核蛋白，包括YTH家族[m6A]pri-miR-25，NKAP和DGCR8仍有待确定，我们推测NKAP识别m6A标记并作为连接[m6A]pri-miR-25与DGCR8的桥梁，募集微处理器复合物以进行成熟处理。
由于m6A修饰也存在于许多其他主要miRNA中，因此阐明NKAP是否能识别除pri-miR-25以外的pri-miRNA中的m6A并因此在miRNA加工中发挥更广泛的作用将是有趣且重要的。关于这种分子如何影响其他miRNA加工将扩展我们对m6A修饰调控miRNA生物发生和癌症发展的知识。
总的来说，该研究证实，暴露于香烟烟雾下，细胞中METTL3-miR-25-3p-PHLPP2-AKT这一恶性信号轴将会被激活，这很可能与吸烟相关的胰腺癌的发展和进展有关。
研究结果还表明，吸烟以及香烟烟雾导致的RNA中异常的m6A修饰，可能在胰腺癌以及其他癌症中发挥重要作用。
此外，年3月11日，国家癌症中心周光飙团队在NatureCommunications杂志发表论文，表明吸烟产生的烟雾会通过芳香烃受体（AhR）诱导PD-L1的过表达，从而导致肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤的进展。详情点击：吸烟导致PD-L1高表达，从而诱发肿瘤免疫逃逸
所以，珍爱生命，远离抽烟，也要远离二手烟。
通讯作者介绍
林东昕，教授、博士生导师，中国工程院院士。研究领域为恶性肿瘤发生发展的分子机制及其遗传易感性。主要学术贡献是揭示我国食管癌、胰腺癌、肺癌等重要肿瘤的遗传易感基因，易感基因与环境的交互作用，以及遗传变异对肿瘤放化疗疗效和预后的影响。已发表研究论文余篇，其中13篇发表在遗传学领域顶级期刊NatureGenetics。论文已被引用余次，H-指数62。
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