顶刊速递两免疫疗法结合有望根除胰腺癌卵 [复制链接]

　　日前，在ScienceTranslationalMedicine上刊发了一项新的研究结果，两种强效的免疫疗法——溶瘤病*（oncolyticvirus）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法结合，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。

溶瘤病*前途广阔

　　在这项临床前研究中，研究人员通过对溶瘤病*进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导其在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击实体瘤。

　　据了解，CD19CAR-T细胞疗法已被FDA批准用于治疗B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新研究可能会扩大CD19CAR-T细胞的使用范围，用于治疗可能患有任何实体瘤的患者。

　　研究人员称，研究表明溶瘤病*是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。同时，该治疗平台解决了实体瘤难以用免疫疗法治疗的两大挑战：一是CAR-T细胞可以靶向的实体瘤靶点有限；二是实体瘤周围的免疫抑制性肿瘤微环境。

　　正在开发用于治疗癌症的溶瘤病*的顶尖科学家认为，溶瘤病*能够突破肿瘤微环境。“我们设计的这种溶瘤病*进入癌细胞，并利用细胞自身的分子机器进行自我复制，并能够对癌细胞进行重编程，使其表达一种截短的CAR-T细胞靶点CD19。”

　　研究人员首先在实验室中构建出一种溶瘤病*（OV19t），并在三阴性乳腺癌细胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和脑瘤细胞中成功产生截短的CD19（CD19t）。然后，CD19CAR-T细胞与OV19t在体外和针对小鼠的治疗研究中进行组合使用。

　　研究人员发现，当用溶瘤病*OV19t感染肿瘤细胞时，观察到了第一个表明这可能会发挥作用的信号。肿瘤细胞表达CD19t的时间比溶瘤病*能够杀死它们的时间要早得多，这给利用CD19CAR-T细胞靶向带来机会窗口。两者结合具有强大的协同效应。研究表明，联合使用溶瘤病*和CAR-T细胞治愈了癌症的小鼠表现出了长时间的保护性抗肿瘤免疫力。研究人员认为，免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。一旦在最初的组合治疗后，肿瘤被根除，这些小鼠免受肿瘤复发。

　　在免疫学上，实体瘤是冷肿瘤，意味着其通常对利用自身免疫系统抵抗癌症的疗法没有反应。引入溶瘤病*可逆转不友好的肿瘤微环境，使之更容易接受CAR-T细胞疗法。

　　研究人员表示如今正在设计一项临床试验，在患者中测试这种组合。这项临床试验将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果发现安全有效，就可以依次测试溶瘤病*和CAR-T细胞疗法。该临床试验预计将于年开始。

免疫联合治疗有望攻克难治性肿瘤

　　据了解，溶瘤病*被定义为基因工程或天然存在的病*，其可以选择性地复制和杀死癌细胞而不伤害健康组织。与基因治疗不同，其中病*仅用作转基因传递的载体，溶瘤病*治疗使用病*本身作为活性药物转运蛋白。

　　在业界看来，溶瘤病*治疗或成为免疫治疗中检查点抑制剂成功后癌症治疗的下一个重大突破。无论是单一疗法，还是与PD-1、CAR-T等免疫疗法联合治疗等研究均在稳步推进，一些大企业也在积极布局。

　　今年7月，Oncorus与默沙东达成一项临床试验合作协议，评估ONCR-与Keytruda联合疗法，治疗晚期和/或复发性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者。ONCR-是Oncorus的先导候选疗法，正开发用于多种实体肿瘤适应症，是一种瘤内注射的病*免疫疗法。ONCR-集6种免疫肿瘤学方法于一身，包括oHSV和5种免疫刺激因子的转基因（IL-12、CCL4、FLT3LG、抗PD-1、抗CTLA-4），旨在对癌症发起强大的、多维的攻击。

　　这项Ⅰ期研究将评估安全性和耐受性并确定推荐的Ⅱ期剂量，还有ONCR-单一疗法以及与Keytruda联合用药的初步抗肿瘤活性。在确定推荐的Ⅱ期剂量后，该研究将入组患者至组织学特异性扩展队列，以证明ONCR-作为单一疗法以及与Keytruda联合用药的安全性和疗效。扩展队列将入组对标准护理难以治疗、不符合资格、复发和/或不耐受、或没有标准护理方案的实体瘤患者，包括乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤。

　　此外，年中旬，TILTBiotherapeutics公司宣布，与德国默克和辉瑞达成一项研发许可和合作协议，后两者将获得TILT公司在研溶瘤病*TILT-与抗PD-L1抗体avelumab联合使用的权益，评估这一组合治疗常规方法难以治疗的实体瘤的效果。

　　TILT-是一种武装溶瘤腺病*（armedoncolyticadenovirus），这种溶瘤病*不但能够在肿瘤内部复制，裂解肿瘤并且释放肿瘤相关抗原，而且可以产生免疫刺激细胞因子TNFα和IL-2。这些因子不但可以刺激病*的复制，而且可以达到进一步激活T细胞免疫反应的作用。该病*的另一个优势是不会在正常细胞中繁殖，而且可以使用肿瘤内注射或者静脉注射给药。
　　

参考资料

编辑：陈雪薇

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